Zanaflex

Anonim

ZANAFLEX®
(tisanidiinvesinikkloriid) kapslid

KIRJELDUS

Zanaflex® (tisanidiinvesinikkloriid) on keskne alfa2-adrenergiline agonist. Tisanidiin HCl on valge või määrdunudvalge, peene kristalliline pulber, mis on lõhnatu või nõrga iseloomuliku lõhnaga. Tisanidiin on vees ja metanoolis kergelt lahustuv; lahustuvus vees väheneb, kui pH suureneb. Selle keemiline nimetus on 5-kloro-4- (2-imidasolün-2-üülamino) -2, 1, 3-bensotiadiasoolmonovesinikkloriid. Tisanidiini molekulaarne valem on C9H8CIN5S-HCl, selle molekulmass on 290, 2 ja selle struktuurvalem on:

Zanaflex Capsules® on saadaval suukaudseks manustamiseks 2, 4 ja 6 mg kapslina. Zanaflex Capsules® sisaldab toimeainet tisanidiinvesinikkloriidi (2, 29 mg ekvivalent 2 mg tizanidiini alust, 4, 58 mg ekvivalent 4 mg tizanidiini alust ja 6, 87 mg ekvivalent 6 mg tizanidiini alust) ja mitteaktiivsed koostisained, hüpromelloos, ränidioksiid, suhkru sfäärid, titaandioksiid, želatiin ja värvained.

Suukaudseks manustamiseks on Zanaflex® tabletid saadaval 4 mg tablettidena. Zanaflex® tabletid sisaldavad toimeainet, tisanidiinvesinikkloriidi (4, 58 mg ekvivalent 4 mg tizanidiini alust) ja mitteaktiivseid koostisaineid, kolloidset ränidioksiidi, stearhapet, mikrokristalset tselluloosi ja veevaba laktoosi.

INDIKATSIOONID

Zanaflex on keskmine alfa-2-adrenergiline agonist, mis on näidustatud spastilisuse juhtimiseks. Terapeutilise toime lühikese kestuse tõttu tuleb ravi Zanaflexiga reserveerida nende igapäevaste toimingute ja aegade jaoks, kui spastilisuse leevendamine on kõige olulisem (vt. DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ).

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Annustamisinfo

Zanaflex Capsules® või Zanaflex® tablette võib määrata koos toiduga või ilma. Kui preparaat on valitud ja otsus võtta koos toiduga või ilma, ei tohiks seda raviskeemi muuta.

Toidul on tisanidiini farmakokineetikale keeruline toime, mis erineb erinevate koostiste poolest. Zanaflexi kapslid ja Zanaflexi tabletid on üksteise suhtes bioekvivalentsed tühja kõhuga (rohkem kui 3 tundi pärast sööki), kuid mitte söödetud tingimustes (30 minuti jooksul pärast sööki). Need farmakokineetilised erinevused võivad põhjustada kliiniliselt olulisi erinevusi tableti ja kapslite manustamise ümberlülitamisel ja manustamise vahetamisel söömata või tühja kõhuga. Need muudatused võivad põhjustada kõrvalekallete suurenemist või viivat või kiiremat aktiivsust, olenevalt lüliti olemusest. Sel põhjusel peaks müügiloa hoidja põhjalikult tundma nende erinevate seisunditega seotud kineetika muutusi (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ).

Soovitatav algannus on 2 mg. Kuna Zanaflexi maksimaalne toime langeb ligikaudu 1-2 tunniks pärast annuse manustamist ja hajub 3-6 tundi pärast annuse manustamist, võib ravi korrata 6-8-tunniste intervallidega, vajadusel maksimaalselt kolme 24-tunnise annusega.

Annust võib iga annuse korral järk-järgult suurendada 2 mg kuni 4 mg võrra, 1 ... 4 päeva jooksul annuste suurendamise vahel, kuni saavutatakse rahuldav lihaste toonuse vähenemine. Üldine ööpäevane annus ei tohi ületada 36 mg. Ühekordsed annused üle 16 mg ei ole uuritud.

Annustamine neerukahjustusega patsientidel

Neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <25 ml / min) tuleb Zanaflexi kasutada ettevaatlikult, kuna kliirensi vähendatakse rohkem kui 50%. Neil patsientidel tuleb annuse tiitrimisel vähendada üksikannuseid. Kui on vaja suuremaid annuseid, tuleb pigem manustada üksikannuseid kui annustamissagedust (vt HOIITUSED JA HOIITUSED ).

Annustamine maksakahjustusega patsientidel

Zanaflexi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb mõni maksapuudulikkus. Neil patsientidel tuleb annuse tiitrimisel vähendada üksikannuseid. Kui on vaja suuremaid annuseid, tuleks pigem üksikannuseid kui annustamissagedust suurendada. Aminotransferaasi tasemete jälgimine on soovitatav algtasemel ja 1 kuu pärast maksimaalse annuse saavutamist või kui kahtlustatakse maksakahjustusi. (vt kasutusotstarbelisi populatsioone )

Ravimi katkestamine

Kui ravi tuleb katkestada, eriti patsientidel, kes on saanud pikka aega (9 nädalat või rohkem) suuremaid annuseid (20 mg kuni 36 mg ööpäevas) või võivad neid samaaegselt ravida narkootikumidega, tuleb annust aeglaselt vähendada ( 2 mg kuni 4 mg päevas), et vähendada võõrutusnähtude ja hüpertensiooni, tahhükardia ja hüpertoonia riski (vt Narkomaania kuritarvitamine ja sõltuvus ).

$config[ads_text5] not found

KUIDAS TOETUD

Annustamisvormid ja tugevused

Kapslid

  • 2 mg: helesinine läbipaistmatu kere, helesinine läbipaistmatu kate, mille "2 MG" on korkil kantud
  • 4 mg: valge läbipaistmatu kere sinine läbipaistmatu kate, mille "4 MG" on korkil kantud
  • 6 mg: sinine läbipaistmatu kude valge triibuga ja sinine läbipaistmatu kork, mille "6 MG" on korkil kantud

Tabletid

  • 4 mg valged, katmata tabletid, mille ühele küljele on kvadrõõmustundlikkus ja teisele küljele on pressitud "A594"

Ladustamine ja käitlemine

Zanaflex Capsules®

Zanaflex Capsules® (tizanidiinvesinikkloriidi) kapslid on saadaval kolme tugevusega, nagu kaheosalised kõvad želatiinkapslid, mis sisaldavad tisanidiinvesinikkloriidi 2, 29 mg, 4, 58 mg ja 6, 87 mg, mis vastab 2 mg, 4 mg ja 6 mg tisanidiini alusele.

  • 2 mg kapslitel on helesinine läbipaistmatu kere ja helepunane läbipaistmatu kork, mille "2 MG" on korkil pandud: 150 kapslit ( NDC 10144-602-15)
  • 4 mg kapslil on valge läbipaistmatu kude sinise läbipaistmatu korkiga, mille kapsel on trükitud "4 MG": 150 kapsli pudelid ( NDC 10144-604-15)
  • 6 mg kapslitel on sinine läbipaistmatu kude, mille kapslitel on trükitud valge triibuga ja sinine läbipaistmatu kork, millele on trükitud "6 MG": 150 kapsli pudelid ( NDC -10144-606-15)

Hoida temperatuuril 25 ° C (77 ° F); lubatud ekskursioonid on 15-30 ° C (59-86 ° F) (vt. USP kontrollitud ruumitemperatuur ). Vältida lastekindla sulguriga konteineritesse.

Zanaflex® tabletid

$config[ads_text6] not found

Zanaflex® (tizanidiinvesinikkloriid) tabletid on saadaval 4 mg valgete, katmata tablettidena, mis sisaldavad tisanidiinvesinikkloriidi 4, 58 mg, mis vastab 4 mg tizanidiini alusele. Tabletid on ühel küljel quadrisecting skoor ja on võlakirvena "A594" teisel pool. Tabletid pakutakse järgmiselt: pudelid 150 tabletti ( NDC -10144-594-15).

Hoida temperatuuril 25 ° C (77 ° F); lubatud ekskursioonid on 15-30 ° C (59-86 ° F) (vt. USP kontrollitud ruumitemperatuur ).

Vältida lastekindla sulguriga konteineritesse.

Turustatud ja levitanud: Acorda Therapeutics Inc Ardsley, NY 10502. Muudetud: november 2013.

KÕRVALMÕJUD

Järgmisi kõrvaltoimeid kirjeldatakse mujal kirjel oleva teabe teistes osades:

  • Hüpotensioon (vt HOIATUSED JA JUHISED )
  • Maksakahjustus (vt HOIATUSED JA JUHISED )
  • Sedatsioon (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )
  • Hallutsinoos / psühhootilised sarnased sümptomid (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )
  • Ülitundlikkusreaktsioonid (vt HOIITUSED JA JUHISED )

Kliiniliste uuringute kogemus

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi laialdaselt erinevates tingimustes, ei saa ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi kajastada kliinilises praktikas täheldatud määrasid.

Kolme topeltpimeda randomiseeritud, platseebo-kontrollitud kliinilised uuringud viidi läbi, et hinnata tisanidiini toimet spastilisuse kontrollile. Kaks uuringut viidi läbi multipleskleroosiga patsientidel ja üks seljaajukahjustusega patsientidel. Igas uuringus oli 13-nädalane aktiivne raviperiood, mis hõlmas 3-nädalase tiitrimisfaasi maksimaalse talutava annusega kuni 36 mg ööpäevas kolmes jagatud annuses, 9-nädalases platoo faasis, kus tizanidiini annus hoiti konstantsena ja 1-nädalane annus vähendab. Kokku said 264 patsienti tisanidiini ja platseebot saanud 261 patsient. Kõigis kolmes uuringus oli patsiendi vanus 15-69 aastat ja 51, 4% naist. Platooni faasi keskmine annus oli vahemikus 20 ... 28 mg ööpäevas.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida täheldati mitmeannuselistes platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles osales 264 spastilisest patsiendist, olid suukuivus, unisus / sedatsioon, asteenia (nõrkus, väsimus ja / või väsimus) ja pearinglus. Kolm neljandikku patsientidest hindas sündmusi kerge või mõõduka raskusega ning veerand patsientidest hindas sündmusi rasketena. Need sündmused tundusid olevat seotud annusega.

Tabelis 1 on loetletud tunnuseid ja sümptomeid, mis täheldati rohkem kui 2% -l patsientidest kolmes annuses platseebokontrolliga uuringus, kes said Zanaflexi, kus sagedus Zanaflexi rühmas oli suurem kui platseeborühmas. Võrdluse eesmärgil antakse ka platseeboga ravitud patsientide puhul sündmuse vastav sagedus (100 patsiendi kohta).

Tabel 1. Mitmikannus, platseebokontrollitud uuringud - sagedased (> 2%) kõrvaltoimed, mille kohta Zanaflexi tabletid on sagedamini kui platseebo

SündmusPlatseebo
N = 261
%
Zanaflex tablett
N = 264
%
Kuiv suu1049
Unisus1048
Asteenia *1641
Pearinglus416
UTI710
Nakkus56
Kõhukinnisus14
Maksaproovihäired26
Oksendamine03
Kõnehäire03
Ambloopia (hägune nägemine)<13
Kuseteede sagedus23
Gripi sündroom23
Düskineesia03
Närvilisus<13
Farüngiit13
Riniit23
* (nõrkus, väsimus ja / või väsimus)

Ühekordse annuse korral platseebokontrolliga uuringus, milles osales 142 hulgiskleroosi põhjustatud spastilisusega patsienti (uuring 1) (vt kliinilised uuringud ), paluti patsientidel spetsiaalselt küsida, kas neil esines mõni neli kõige sagedamini esinevat kõrvaltoimet: suukuivus, unisus (unisus), asteenia (nõrkus, väsimus ja / või väsimus) ja pearinglus. Lisaks täheldati hüpotensiooni ja bradükardiat. Nende reaktsioonide esinemine on kokku võetud tabelis 2. Teistest sündmustest teatati tavaliselt 2% või vähem.

Tabel 2: teatatud üksikannus, platseebokontrollitud uuringu üldised kõrvaltoimed

SündmusPlatseebo
N = 48
%
Zanaflexi tablett, 8 mg,
N = 45
%
Zanaflexi tablett, 16 mg,
N = 49
%
Unisus317892
Kuiv suu357688
Asteenia *406778
Pearinglus42245
Hüpotensioon01633
Bradükardia0210
* (nõrkus, väsimus ja / või väsimus)

Turustamisjärgne kogemus

Zanaflexi heakskiitmise järgselt on kindlaks tehtud järgmised kõrvaltoimed. Kuna need reaktsioonid on vabatahtlikult teatatud ebakindla suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või luua põhjuslik seos ravimite kokkupuutega.

Turustamisjärgselt ja kliinilistes uuringutes on täheldatud teatud sündmusi, nagu unisus, suukuivus, hüpotensioon, vererõhu langus, bradükardia, pearinglus, nõrkus või asteenia, lihasspasmid, hallutsinatsioonid, väsimus, maksafunktsiooni testide kõrvalekalded ja hepatotoksilisus. selle dokumendi eelmistes lõikudes.

Zanaflexi müügiloa saamise järgselt on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid. Nende reaktsioonide kohta esitatud teabe põhjal ei saa põhjuslikku seost Zanaflexiga täielikult välistada. Need sündmused on loetletud kliinilise tähtsuse vähenemise järjekorras; Turustamisjärgse seadistuse raskusaste ei ole teatatud.

  • Stevens Johnsoni sündroom
  • Anafülaktiline reaktsioon
  • Exfoliatiivne dermatiit
  • Ventrikulaarne tahhükardia
  • Hepatiit
  • Krambid
  • Depressioon
  • Artralgia
  • Paresteesia
  • Lööve
  • Treemor

RAVIVAHETID

Fluvoksamiin

Fluvoksamiini ja Zanaflexi samaaegne kasutamine on vastunäidustatud. Fluvoksamiiniga manustatud tisanidiini farmakokineetika muutused põhjustasid oluliselt vererõhu langust, unisust ja psühhomotoorsete häirete suurenemist. (vt VASTUNÄIDUSTUSED ja KLIINILINE FARMAKOLOOGIA )

Tsiprofloksatsiin

Tsiprofaksatsiini ja Zanaflexi samaaegne kasutamine on vastunäidustatud. Tisanidiini farmakokineetika muutused tsiprofloksatsiini manustamisel põhjustasid märkimisväärselt vererõhku, suurenenud unisust ja psühhomotoorsete häirete suurenemist (vt Vastunäidustused ja kliiniline farmakoloogia )

Muud CYP1A2 inhibiitorid kui fluvoksamiin ja tsiprofloksatsiin

Võimalike ravimite koostoimete tõttu võib Zanaflexi samaaegne kasutamine teiste CYP1A2 inhibiitoritega nagu zileutoon, fluorokinoloonid, välja arvatud tugevad CYP1A2 inhibiitorid (vastunäidustatud), antiarütmilised ravimid (amjodaroon, meksiletiin, propafenoon ja verapamiil), tsimetidiin, famotidiin, suukaudsed kontratseptiivid, atsükloviir ja ticlopidiin) tuleb vältida. Kui nende kasutamine on kliiniliselt vajalik, tuleb ravi alustada 2 mg annusega ja suurendada 2-4 mg annuseid vastavalt patsiendi ravivastusele. Kui kõrvaltoimed, nagu näiteks hüpotensioon, bradükardia või liigne unisus, tekivad, vähendab Zanaflexi ravi või lõpetab selle. (vt HOIATUSED JA HOIITUSED ja KLIINILINE FARMAKOLOOGIA )

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

Zanaflexi ja suukaudsete kontratseptiivide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Kuid kui samaaegne kasutamine on kliiniliselt vajalik, siis alustatakse Zanaflexi ühekordse 2 mg annusega ja suurendatakse 2-4 mg annust päevas vastavalt patsiendi ravivastusele. Kui kõrvaltoimed, nagu näiteks hüpotensioon, bradükardia või liigne unisus, tekivad, vähendab Zanaflexi ravi või lõpetab selle. (vt CLINICAL PHARMACOLOGY )

Alkohol

Alkohol suurendab pärast Zanaflexi annuse manustamist ravimi kogus vereringesse. See oli seotud Zanaflexi kõrvaltoimete suurenemisega. Zanaflexi ja alkoholi kesknärvisüsteemi pärssiv toime on lisandunud. (vt CLINICAL PHARMACOLOGY )

Muud kesknärvisüsteemi pärssijad

Zanaflexi ja kesknärvisüsteemi pärssivate ainete (nt bensodiasepiinid, opioidid, tritsüklilised antidepressandid) sedatiivsed toimed võivad olla lisanduvad. Monitor patsiente, kes võtavad Zanaflexi koos teise CNS-depressantiga ülemäärase sedatsiooni sümptomite suhtes. (vt CLINICAL PHARMACOLOGY )

α2-adrenergilised agonistid

Kuna hüpotensioonimõju võib olla kumuleeruv, ei ole Zanaflexi kasutamine teiste α2-adrenergiliste agonistidega soovitatav. (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )

Uimastite kuritarvitamine ja sõltuvus

Kuritarvitamine

Inimeste uuringutes ei hinnatud kuritarvitamise potentsiaali. Ratsid suutsid tisanidiini soolalahusest eristada tavapärasest diskrimineerimisparadigmist pärast treenimist, kuid ei suutnud üldistada morfiini, kokaiini, diasepaami või fenobarbitaali toimet tizanidiinile.

Sõltuvus

Tisanidiin on tihedalt seotud klonidiiniga, mida sageli kuritarvitatakse kombinatsioonis narkootiliste ainetega ja on teadaolevalt põhjustanud äkilist ärajätunähtude taastekkimise sümptomeid. Teatatud on kolmest tisanidiini järsu lõpetamisest tingitud tagasilangusnähtude juhtumitest. Juhtumite aruanded näitavad, et need patsiendid kasutasid ka kuritarvitusi narkootikume. Tühistamise sümptomiteks olid hüpertensioon, tahhükardia, hüpertoonia, värisemine ja ärevus. Tühjendusnähud tekivad suurema tõenäosusega juhtudel, kui kasutatakse suuri annuseid, eriti pikaajaliselt või narkootiliste ainete samaaegsel kasutamisel. Kui ravi tuleb katkestada, tuleb annust vähendada aeglaselt, et minimeerida ärajätunähtude tekkimise ohtu (vt DOSE VÕI HOIATUS ).

Näidatud on, et ahvidel manustati tisanidiini iseseisvalt annusest sõltuval viisil ja tisanidiini järsul lõpetamisel tekkisid mööduvad turult kõrvaldamise tunnused annustes, mis olid> 35 korda suurem kui maksimaalne soovitatav inimannus annuses mg / m2. Need mööduvad võõrutussümptomid (suurenenud liikumine, kehakinnitamine ja aversiivne käitumine vaatleja poole) ei muutunud binaloksooni manustamisega.

HOIATUSED

Kuulub osana KAHJUSTUSTE jaotisest.

HOIITUSED

Hüpotensioon

Tisanidiin on α2-adrenergiline agonist, mis võib põhjustada hüpotensiooni. Sünkopeerimist on kirjeldatud turustamisjärgses seadmes. Annuse tiitrimine võib olla märkimisväärse hüpotensiooni tekkimise tõenäosus võimalikult väike, ja tähelepanu pööramine hüpotensiooni nähtudele ja sümptomitele enne annuse suurendamist. Lisaks võivad hüpotensioonist ja ortostaatilistest mõjudest suuremaid riske tõusta patsientidel, kes liiguvad lamamispiirkonnast püstiasendisse.

Hüpotensiooni jälgimiseks, kui Zanaflexi kasutatakse samaaegselt antihüpertensiivse raviga patsientidel. Zanaflexi ei soovitata kasutada teiste α2-adrenergiliste agonistidega. Fluvoksamiini või tsiprofloksatsiini ja ühekordsete annuste (4 mg Zanaflex) samaaegsel manustamisel on teatatud kliiniliselt olulisest hüpotensioonist (nii süstoolse kui ka diastoolse rõhu langus). Seetõttu on Zanaflexi samaaegne kasutamine koos fluvoksamiiniga või tsiprofloksatsiiniga, tugevate CYP1A2 inhibiitoritega, vastunäidustatud (vt VASTUNÄIDUSTUSED ja RAVIMVORTEVÕTTED ).

Maksakahjustuse oht

Zanaflex võib põhjustada hepatotsellulaarseid maksakahjustusi. Zanaflexi tuleb maksapuudulikkusega patsientidel kasutada ettevaatusega. Soovitatav on seostada aminotransferaaside taset algväärtuse ja 1 kuu pärast maksimaalse annuse saavutamist või kui kahtlustatakse maksakahjustusi. (vt DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ja kasutamine spetsiifilistes populatsioonides )

Sedatsioon

Zanaflex võib põhjustada sedatsiooni, mis võib häirida igapäevast tegevust. Mitut annust käsitlevates uuringutes oli sedatsiooniga patsientide levimus pärast esimese tiitrimisnädala saavutamist ja jäi uuringu säilitusfaasi kestvuse ajaks stabiilseks. Zanaflexi ja teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ainete (nt bensodiasepiinide, opioidide, tritsükliliste antidepressantide) kesknärvisüsteemi pärssiv toime võib olla lisandiline. Monitor patsiente, kes võtavad Zanaflexi koos teise CNS-depressantiga ülemäärase sedatsiooni sümptomite suhtes. (vt RAVIMIDEVAHETID )

Hallutsinoos / psühhootilised sarnased sümptomid

Zanaflexi kasutamist on seostatud hallutsinatsioonidega. Kahe Põhja-Ameerika kontrollitud kliinilises uuringus on 5-l 170-st patsiendist (3%) täheldatud vormitud, visuaalseid hallutsinatsioone või moonutusi. Enamik patsiente teadis, et sündmused olid ebareaalsed. Ühel patsiendil tekkisid psühhoos koos hallutsinatsioonidega. Ühel patsiendil neist 5-st jätkati probleeme vähemalt 2 nädala jooksul pärast tisanidiini kasutamise katkestamist. Kaaluge Zanaflexi kasutamist hallutsinatsioonide tekkega patsientidel.

Koostoime CYP1A2 inhibiitoritega

Võimalike ravimite koostoimete tõttu on Zanaflex vastunäidustatud patsientidel, kes kasutavad tugevaid CYP1A2 inhibiitoreid, nagu fluvoksamiini või tsiprofloksatsiini. Kui Zanaflexi kasutatakse koos teiste CYP1A2 inhibiitoritega, nagu zileutoon, fluorokinoloonid, va tsiprofloksatsiin (mis on vastunäidustatud), võivad tekkida kõrvaltoimed nagu hüpotensioon, bradükardia või liigne unisus, antiarütmilised ravimid (amjodaroon, meksiletiin, propafenoon), tsimetidiin, famotidiin, suukaudne kontratseptiivid, atsükloviir ja ticlopidiin). Vältida tuleb samaaegset kasutamist, välja arvatud juhul, kui Zanaflexi ravi vajadus on kliiniliselt ilmne. Sellisel juhul kasutage ettevaatlikult. (vt Narkomaania ja kliiniline farmakoloogia )

Ülitundlikkusreaktsioonid

Zanaflex võib põhjustada anafülaksiat. Teatatud on märke ja sümptomeid, sealhulgas hingamisteede kompromissi, urtikaariat ja kõri ja keele angioödeemi. Patsiente tuleb teavitada raskekujuliste allergiliste reaktsioonide sümptomitest ja sümptomitest ning juhendatakse lõpetama Zanaflexi ning pöörduma otsekohe arsti poole, kui need nähud ja sümptomid ilmnevad. (vt vastunäidustused )

Neerupuudulikkusega patsientide kõrvaltoimete suurenenud risk

Neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <25 ml / min) tuleb Zanaflexi kasutada ettevaatlikult, kuna kliirensi vähendatakse rohkem kui 50%. Neil patsientidel tuleb annuse tiitrimisel vähendada üksikannuseid. Kui on vaja suuremaid annuseid, tuleks pigem üksikannuseid kui annustamissagedust suurendada. Nendele patsientidele tuleb võimalike üleannustamist näitavate nähtude (suukuivus, unisus, asteenia ja pearinglus) tekkimisel või raskusastme jälgimisel hoolikalt jälgida. (vt DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ja kasutamine spetsiifilistes populatsioonides )

Tühjendamise kõrvaltoimed

Kõrvalekaldumise kõrvaltoimed hõlmavad hüpotensiooni tagasilöögi, tahhükardiat ja hüpertooniat. Selleks et minimeerida nende reaktsioonide riski, eriti patsientidel, kes on saanud pikka aega (9 nädalat või kauem) suuremaid annuseid (20 ... 28 mg päevas) või kes saavad samaaegset ravi narkootikumidega, tuleb annust vähendada aeglaselt (2 kuni 4 mg päevas). (vt DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE )

Mittekliiniline toksikoloogia

Kartsinogenees, mutagenees, fertiilsuse kahjustus

Kantserogenees

Tisanidiini manustati hiirtele 78 nädala jooksul suukaudsete annuste korral kuni 16 mg / kg / päevas, mis on 2 korda suurem kui inimese maksimaalne soovitatav annus (MRHD) mg / m2 kohta. Tizanidiini manustati rottidele 104 nädala jooksul suukaudsete annuste puhul kuni 9 mg / kg / päevas, mis on 2, 5 korda suurem kui MRHD mg / m2 kohta. Mõlemas liikis kasvajaid ei suurenenud.

Mutagenees

Tisanidiin oli in vitro negatiivne (bakteriaalne vastupidine mutatsioon (Ames), imetajate geenimutatsioon ja immuunsetes rakkudes kromosoomalabereerimise test) ja in vivo (luuüdi mikronukleus ja tsütogeneetika).

Viljakuse langus

Tisanidiini suukaudne manustamine viis isastel ja emastel rottidel fertiilsuse vähenemisele vastavalt annuste 30 ja 10 mg / kg / päevas. Toime viljakusele ei täheldatud annuste puhul 10 (mees) ja 3 (emane) mg / kg / päevas, mis on ligikaudu 8 ja 3 korda vastavalt MRHD mg / m2 kohta).

Kasuta spetsiifilistes populatsioonides

Rasedus

Rasedus C-kategooria

Zanaflexi ei ole rasedatel uuritud. Zanaflexi tuleb rasedatele anda ainult juhul, kui kasu kaalub üles ohtu loodehaigele. Rottidel läbi viidud paljunemisuuringud annuses 3 mg / kg, mis on võrdne maksimaalse soovitatud inimese annusega mg / m2 ja küülikutel 30 mg / kg, 16-kordse maksimaalse soovitatava inimese annusega mg / m², ei näidanud tõendeid teratogeensuse kohta. Tizanidiin annustes, mis on võrdväärsed ja kuni 8 korda suuremad inimestel soovitatavast maksimaalsest doosist mg / m2 suurenenud raseduse kestuse ajal. Sünnitusjärgne ja sünnitusjärgne pojakad vähenesid ja tekkis arengu aeglustumine. Imetamine pärast implanteerimist küülikutega suurenes annustes 1 mg / kg või rohkem, mis on võrdne või suurem kui 0, 5 mg maksimaalset soovitatavat annust inimesele mg / m2 kohta.

Imetavad emad

Ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima, tuleb Zanaflexi manustamisel imetavale naistele olla ettevaatlik.

Pediaatriline kasutamine

Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud.

Geriatriline kasutamine

On teada, et Zanaflex eritub oluliselt neerude kaudu, ning neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib selle ravimi kõrvaltoimete oht olla suurem. Kuna eakatel patsientidel on neerufunktsiooni langus tõenäolisem, tuleb annuse valikul hoolikalt jälgida ning võib olla kasulik jälgida neerufunktsiooni. Zanaflexi kliinilised uuringud ei sisaldanud piisavat hulka 65-aastaseid ja vanemaid isikuid, et teha kindlaks, kas nad reageerivad erinevalt noorematele isikutele. Farmakokineetiliste andmete farmakokineetiliste andmete võrdlemine pärast 6 mg Zanaflexi ühekordse annuse manustamist näitas, et nooremad inimesed vabastasid ravimi neli korda kiiremini kui eakatel inimestel. Eakatel patsientidel, kellel on neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <25 ml / min), vähendatakse tisanidiini kliirensit võrreldes tervete eakatega rohkem kui 50%; eeldatakse, et see viib kliinilise efekti pikema kestuse juurde. Tiitrimise ajal tuleb individuaalseid annuseid vähendada. Kui on vaja suuremaid annuseid, tuleks pigem üksikannuseid kui annustamissagedust suurendada. Eakate patsientide jälgimine, kuna neil võib olla suurem oht ​​Zanaflexiga seotud kõrvaltoimete tekkeks.

Neerufunktsiooni kahjustus

On teada, et Zanaflex eritub oluliselt neerude kaudu, ning neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib selle ravimi kõrvaltoimete oht olla suurem. Neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <25 ml / min) kliirens vähenes rohkem kui 50%. Neil patsientidel tuleb annuse tiitrimisel vähendada üksikannuseid. Kui on vaja suuremaid annuseid, tuleks pigem üksikannuseid kui annustamissagedust suurendada. Nendele patsientidele tuleb võimalike üleannustamist näitavate nähtude (suukuivus, unisus, asteenia ja pearinglus) tekkimisel või raskusastme jälgimisel hoolikalt jälgida. (vt DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE, HOIATUSED JA HOIATUSED ning KLIINILINE FARMAKOLOOGIA )

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksakahjustuse mõju tizanidiini farmakokineetikale ei ole hinnatud. Kuna tisanidiin metaboliseeritakse ulatuslikult maksas, võib maksapuudulikkus avaldada olulist mõju tisanidiini farmakokineetikale. (vt ANDMETE JA MANUSTAMISVIISI, HOIATUSTE JA HOIITEGA SEOTUD HOIDJAD JA KLIINILINE FARMAKOLOOGIA ).

ÜLEVAADE

Ohutusjärelevalve andmebaasi ülevaade näitas tahtliku ja juhusliku Zanaflexi üleannustamise juhtumeid. Mõned juhtudest põhjustasid surmajuhtumeid ja paljud tahtlikud üleannustused olid mitme ravimiga, sealhulgas kesknärvisüsteemi pärssivad ravimid. Tizanidiini üleannustamise kliinilised ilmingud olid kooskõlas tema teadaoleva farmakoloogilise toimega. Enamikul juhtudest täheldati umbsoumi vähenemist, sealhulgas letargia, unisus, segasus ja kooma. Samuti on täheldatud depressiooni südamefunktsiooni, sealhulgas kõige sagedamini bradükardia ja hüpotensioon. Tisanidiini üleannustamise teine ​​ühine tunnus on respiratoorne depressioon.

Kui tekib üleannustamine, tuleb läbi viia põhilised sammud hingamisteede adekvaatsuse tagamiseks ja kardiovaskulaarsete ja hingamisteede seireks. Tisanidiin on lipiidides lahustuv ravim, mis on vaid vähe lahustuv vees ja metanoolis. Seetõttu ei ole dialüüs tõenäoliselt tõhus vahend ravimi eemaldamiseks organismist. Üldiselt sümptomid langevad ühe kuni kolme päeva jooksul pärast tisanidiini kasutamise lõpetamist ja sobiva ravi manustamist. Sarnase toimemehhanismi tõttu on tisanidiini üleannustamise sümptomid ja juhtimine sarnased klonidiini üleannustamise järgse sümptomite ja juhtimisega. Üleannustamise juhtimise kõige värskeima teabe saamiseks pöörduge mürgistuse juhtimiskeskuse poole.

VASTUNÄIDUSTUSED

Zanaflex on vastunäidustatud CYP1A2 tugevate inhibiitorite nagu fluvoksamiini või tsiprofloksatsiini (vt Narkomaaniaravi ) patsientidel.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Toimemehhanism

Tisanidiin on keskne alfa-2-adrenergilise retseptori agonist ja arvatavasti vähendab spastilisust, suurendades motoorsete neuronite presünaptilist inhibeerimist. Tisanidiini toime suurim on polüsinaptilistest radasid. Arvatakse, et nende toimingute üldine mõju vähendab seljaaju motoorsete neuronite leevendamist.

Farmakokineetika

Imendumine ja levitamine

Pärast suukaudset manustamist imendub tisanidiin põhiliselt täielikult. Tisanidiini absoluutne suukaudne biosaadavus on ligikaudu 40% (CV = 24%), mis on tingitud ulatuslikust esmakordsest maksa metabolismist. Tisanidiin jaotub laialdaselt kogu kehas, keskmise püsikontsentratsiooni maht on 2, 4 l / kg (CV = 21%) pärast veenisisest manustamist tervetel täiskasvanud vabatahtlikel. Tisanidiin seondub plasmavalkudega ligikaudu 30% ulatuses.

Erinevused Zanaflex Capsules® ja Zanaflex® tablettide vahel

Zanaflex Capsules® ja Zanaflex® tabletid on üksteise suhtes bioekvivalentsed tühja kõhu tingimustes, kuid mitte söödetud tingimustes. 96-l inimesel vabatahtlikul, kellel oli 81 statistilist analüüsi, võeti avatud ja nelja perioodi randomiseeritud krossoomset uuringut söömata ja paastuvatel tingimustel ühekordse annusena kas 2 mg 4 mg tabletti või 2 4 mg kapslit. Pärast tableti või kapsli suukaudset manustamist (tühja kõhuga) oli tisanidiini maksimaalne plasmakontsentratsioon 1, 0 tundi pärast annuse manustamist koos poolestusajaga ligikaudu 2 tundi. Kui toiduga manustati kahte 4 mg tabletti, suurenes keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 30% ja keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni aeg suurenes 25 minutiga, 1 tunni ja 25 minutiga. Vastupidiselt sellele, kui kahte 4 mg kapslit manustati toiduga, vähenes keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon 20% võrra, keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenes 2 ... 3 tunniks. Sellest tulenevalt on kapsli keskmine Cmax, kui seda manustatakse koos toiduga, ligikaudu 66% tabletist Cmax, kui seda manustatakse koos toiduga.

Toit suurendas nii tablettide kui ka kapslite imendumist. Tablett (~ 30%) oli oluliselt suurem kui kapsliga (~ 10%). Järelikult, kui kumbagi manustati koos toiduga, oli kapslist imendunud kogus ligikaudu 80% tabletist imendunud kogusest. Õunapuustesse piserdatud kapsli sisu manustamine ei olnud bioekvivalentne tühja kapsli manustamisega tühja kõhuga. Kapsli sisu manustamine õunapuudele põhjustas tisanidiini Cmax ja AUC 15% -20% suurenemise ja keskmise lag-aja ja maksimaalse aja kontsentratsiooni 15-minutise vähenemise võrreldes maksimaalse kontsentratsiooniga, võrreldes tühja kapsli manustamisega tühja kõhuga.

Joonis 1: Zanaflexi tablettide ja kapslite (2 x 4 mg) tisanidiini keskmise kontsentratsiooni ja ajaprofiilide keskmine väärtus

Ainevahetus ja väljaheide

Tisanidiinil on kliinilises arengus uuritud annustes (1 ... 20 mg) lineaarne farmakokineetika. Tisanidiini poolväärtusaeg on ligikaudu 2, 5 tundi (CV = 33%). Ligikaudu 95% manustatud annusest metaboliseerub. Tisanidiini metabolismiga seotud peamine tsütokroom P450 isoensüüm on CYP1A2. Tizanidiini metaboliidid ei ole teadaolevalt aktiivsed; nende poolestusaeg on vahemikus 20 kuni 40 tundi.

Pärast 14 C-tisanidiini ühekordset ja korduvat suukaudset manustamist koguti vastavalt 60% ja 20% kogu radioaktiivsusest vastavalt uriinis ja väljaheites.

Eripopulatsioonid

Vananemisefektid

Vanuse mõjude uurimiseks ei ole spetsiifilisi farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Farmakokineetiliste andmete farmakokineetiliste andmete võrdlemine pärast 6 mg Zanaflexi ühekordse annuse manustamist näitas, et nooremad inimesed vabastasid ravimit neli korda kiiremini kui eakatel inimestel. Zanaflexi ei ole lastel hinnatud. (vt kasutusotstarbelisi populatsioone )

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju tizanidiini farmakokineetikale ei ole hinnatud. Kuna tisanidiin metaboliseeritakse ulatuslikult maksas, võib maksapuudulikkus avaldada olulist mõju tisanidiini farmakokineetikale. Zanaflexi kasutamine selles patsiendipopulatsioonis ei ole soovitatav (vt " Kasutamine teatud populatsioonides" )

Neerupuudulikkus

Eakatel patsientidel, kellel on neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <25 ml / min), vähenes tisanidiini kliirens rohkem kui 50% võrreldes tervete eakate isikutega; eeldatakse, et see viib kliinilise efekti pikema kestuse juurde. Neerufunktsiooni häiretega patsientidel tuleb Zanaflexi kasutada ettevaatusega (vt HOIATUSED JA HOIINUMINED ja kasutamine konkreetsetes populatsioonides ).

Sooline efekt

Sugupoolte mõju uurimiseks spetsiifilist farmakokineetilisi uuringuid ei tehtud. Farmakokineetiliste andmete tagasiulatuv analüüs pärast 4 mg Zanaflexi ühekordse ja korduva annuse manustamist näitas, et sugu ei mõjutanud tisanidiini farmakokineetikat.

Rassi efektid

Rassist tingitud farmakokineetilisi erinevusi ei ole uuritud.

Ravimite koostoimed

CYP1A2 inhibiitorid

Zanaflexi ja fluvoksamiini või tsiprofloksatsiini vaheline interaktsioon on kõige tõenäolisem tingitud CYP1A2 inhibeerimisest fluvoksamiini või tsiprofloksatsiini poolt. Fluvoksamiini toimet Zanaflexi ühekordse 4 mg annuse farmakokineetikale uuriti 10 tervet isikut. Tisanidiini Cmax, AUC ja poolväärtusaeg suurenesid vastavalt 12, 33 ja 3 korda. Tsiprofloksatsiini toimet Zanaflexi ühekordse 4 mg annuse farmakokineetikale uuriti 10 tervet isikut. Tisanidiini Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 7 ja 10 korda. (vt vastunäidustused )

Kuigi teiste CYP1A2 inhibiitorite mõju tisanidiinile ei ole hinnatud, võivad teised CYP1A2 inhibiitorid nagu zileutoon, teised fluorokinoloonid, antiarütmilised ravimid (amiodaroon, meksiletiin, propafenoon ja verapamiil), tsimetidiin, famotidiini suukaudsed kontratseptiivid, atsükloviir ja tiklopidiin. põhjustab ka tisanidiini kontsentratsiooni veres märkimisväärset tõusu (vt HOIATUSED JA HOIDJUD ).

Inimese maksa mikrosoomide kasutamisel saadud tsütokroom P450 isoensüümide in vitro uuringud näitavad, et tisanidiin ega peamised metaboliidid ei mõjuta tõenäoliselt teiste tsütokroom P450 isoensüümidega metaboliseeruvate ravimite metabolismi.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

Suukaudsete kontratseptiivide ja Zanaflexi interaktsiooni uurimiseks spetsiifilist farmakokineetilisi uuringuid ei läbi. Populatsiooni farmakokineetiliste andmete tagasiulatuv analüüs pärast nelja Zanaflexi ühekordse ja korduva annuse manustamist näitas, et naistel, kes võtsid suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid samaaegselt, oli tizanidiini kliirens 50% madalam kui naistel, kes ei kasutanud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt HOIATUSED JA KOHUSTUSED ).

Atsetaminofeen

Tisanidiin viivitas 16 minuti jooksul atsetaminofeeni Tmax'i. Atsetaminofeen ei mõjutanud tisanidiini farmakokineetikat.

Alkohol

Alkohol suurendas tisanidiini AUC ligikaudu 20% võrra, suurendades samal ajal Cmax-i umbes 15% võrra. See oli seotud tisanidiini kõrvaltoimete suurenemisega. Tisanidiini ja alkoholi kesknärvisüsteemi pärssivad toimed on aditiivsed.

Kliinilised uuringud

Spastilisest kahjustusest tingitud suurenenud lihastoonuse vähendamiseks võis tisanidiini võimet näidata kahes piisavas ja hästi kontrollitud uuringus hulgiskleroosi või süstekoha kahjustusega patsientidel (uuringud 1 ja 2).

Ühekordse annuse uuringus spastilisusega hulgiskleroosi põdevatel patsientidel

Uuringus 1 randomiseeriti hulgiskleroosiga patsiendid ravimi ühekordse annuse või platseebo annuse saamiseks. Patsiendid ja hindajad olid pimedaks ravi ülesandeks ja püüdsid vähendada tõenäosust, et hindajad saavad ravi otsest kaudselt teada (nt nad ei paku patsientidele otsest abi ja neil ei olnud küsimusi kõrvaltoimete kohta). Kokku said 140 patsienti platseebot, 8 mg või 16 mg Zanaflexi.

Vastust hinnati füüsilise läbivaatuse teel; lihase toon hinnati 5-punktialusel skaalal (Ashworthi skoor), kusjuures skoor 0 kasutati normaalse lihastooni kirjeldamiseks. Hinne 1 näitas väikest spastilist saagikogust, samas kui skoor 2 näitas märgatavat lihaskoormust. Mõõduka tugevnemise kirjeldamiseks kasutati skoori 3, mis muudab passiivse liikumise raskeks. Spastilisest küljest immobiliseeritud lihasele andis 4 punkti. Samuti koguti spasmi arv. Hindamine tehti 1, 2, 3 ja 6 tundi pärast ravi. Zanaflexi Ashworthi skoori statistiliselt oluline vähenemine võrreldes platseeboga tuvastati 1, 2 ja 3 tundi pärast ravi. Allpool toodud joonis 2 näitab lihaste toonuse keskmise muutuse võrdlust algtasemega, mõõdetuna Ashworthi skaalal. Lihastoonuse suurim vähenemine oli 1 ... 2 tundi pärast ravi. 6 tunni möödumisel ravist oli 8 ja 16 mg Zanaflexi rühma lihaste toon lahutatud platseeboga ravitud patsientidelt lihaste toonust. Mõne konkreetse patsiendi puhul oli lihastoonuse paranemine korrelatsioonis plasmakontsentratsiooniga. Kontsentratsioon plasmas oli konkreetse annuse korral muutunud patsiendilt patsiendile. Kuigi 16 mg-l oli suurem mõju, olid kõrvaltoimed, sealhulgas hüpotensioon, sagedamini ja raskemad kui 8 mg-i rühmas. Igas grupis ei esinenud erinevusi spastide arvus.

Joonis 2: Ühekordse annuse uuring - lihastooni keskmine muutus algväärtusest, mõõdetuna Ashworthi skaalal ± 95% usaldusvahemikku (Negatiivne Ashworthi skoor näitab paranemist lihastoonis algväärtusest)

Seitsme nädala uuring spastilisest seljaaju vigastusest patsientidel

7-nädalases uuringus (uuring 2) randomiseeriti 118 patsienti, kellel oli seljaaju vigastuse kõrvaltoimete spasticity, platseeborühmas või Zanaflexis. Esimeses uuringus kasutatud sammud kasutati pimestamise terviklikkuse tagamiseks.

Patients were titrated over 3 weeks up to a maximum tolerated dose or 36 mg daily given in three unequal doses (eg, 10 mg given in the morning and afternoon and 16 mg given at night). Patients were then maintained on their maximally tolerated dose for 4 additional weeks (ie, maintenance phase). Throughout the maintenance phase, muscle tone was assessed on the Ashworth scale within a period of 2.5 hours following either the morning or afternoon dose. The number of daytime spasms was recorded daily by patients.

At endpoint (the protocol-specified time of outcome assessment), there was a statistically significant reduction in muscle tone and frequency of spasms in the Zanaflex treated group compared to placebo. The reduction in muscle tone was not associated with a reduction in muscle strength (a desirable outcome) but also did not lead to any consistent advantage of Zanaflex treated patients on measures of activities of daily living. Figure 3 below shows a comparison of the mean change in muscle tone from baseline as measured by the Ashworth scale.

Figure 3: Seven Week Study—Mean Change in Muscle Tone 0.5–2.5 Hours After Dosing as Measured by the Ashworth Scale ± 95% Confidence Interval (A Negative Ashworth Score Signifies an Improvement in Muscle Tone from Baseline)

Patsientide informatsioon

Serious Drug Interactions

Advise patients they should not take Zanaflex if they are taking fluvoxamine or ciprofloxacin because of the increased risk of serious adverse reactions including severe lowering of blood pressure and sedation. Instruct patients to inform their physicians or pharmacists when they start or stop taking any medication because of the risks associated with interaction between Zanaflex and other medicines.

Zanaflex Dosing

Tell patients to take Zanaflex exactly as prescribed (consistently either with or without food) and not to switch between tablets and capsules. Inform patients that they should not take more Zanaflex than prescribed because of the risk of adverse events at single doses greater than 8 mg or total daily doses greater than 36 mg. Tell patients that they should not suddenly discontinue Zanaflex, because rebound hypertension and tachycardia may occur.

Effects of Zanaflex

Warn patients that they may experience hypotension and to be careful when changing from a lying or sitting to a standing position. Tell patients that Zanaflex may cause them to become sedated or somnolent and they should be careful when performing activities that require alertness, such as driving a vehicle or operating machinery. Tell patients that the sedation may be additive when Zanaflex is taken in conjunction with drugs (baclofen, benzodiazepines) or substances (eg, alcohol) that act as CNS depressants. Remind patients that if they depend on their spasticity to sustain posture and balance in locomotion, or whenever spasticity is utilized to obtain increased function, that Zanaflex decreases spasticity and caution should be used.

Populaarsed Kategooriad