Ultravate

Anonim

ULTRAVATE
(halobetasoolpropionaat) paikne vedelik

KIRJELDUS

ULTRAVATE (halobetasoolpropionaat) kreem, 0, 05% paikseks manustamiseks sisaldab kortikosteroidi, halobetasoolpropionaati. Halobetasoolpropionaadi keemiline nimetus on 21-kloro-6a, 9difluoro-11p, 17-dihüdroksü-16ß-metüülpregna-1, 4-dieen-3-20-dioon, 17-propionaat. Halobetasoolpropionaat on valge või tuhmvalge kristalliline pulber, mille molekulmass on 484, 96 ja C25H31ClF2O5 molekulaarne valem. See on vees praktiliselt lahustumatu ja diklorometaanis ja atsetoonis vabalt lahustuv. Selle struktuurivalem on järgmine:

Iga grammi ULTRAVATE kreem sisaldab 0, 5 mg halobetasoolpropionaati valge kuni valkjas kreemjas aluses, mis koosneb diisopropüüladipaadist, oktüüldodekanoolist, tseti-20-st, poloksameerist 407, tsetüülalkoholist, stearüülalkoholist, propüülparabeenist, butüülparabeenist, propüleenglükoolist, glütseriinist, karbomeerist homopolümeer, naatriumhüdroksiid ja vesi.

INDIKATSIOONID

ULTRAVATE'i manustatakse 18-aastastel ja vanematel patsientidel naastulise psoriaasi paikseks raviks.

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

ULTRAVATE kreemi õhukese kihi nahale kandmiseks kaks korda päevas kuni kahe nädala jooksul. Rõõskuge õrnalt.

Katkestada ravi, kui saavutatakse kontroll. Kui kahe nädala jooksul paranemist ei täheldata, võib osutuda vajalikuks diagnoosi uuesti hindamine.

Ravi üle kahe nädala möödumisel ei ole soovitatav ja kogu annus ei tohi ületada 50 grammi (50 ml) nädalas, kuna ravimi potentsiaal võib hüpotaalamuse-ajuripatsi-neerupealise (HPA) telje supresseerida (vt HOIATUSED JA VAHEMISED ). Ärge kasutage oklusiivsete sidemetega, kui arst ei ole määranud.

ULTRAVATE kreem on ainult välispidiseks kasutamiseks.

Vältige selle kasutamist näole, peanahale, kubemesse või telgjoonesse.

ULTRAVATE losjoon ei ole mõeldud kasutamiseks oftalmoloogiliseks, suukaudseks või intravaginaalseks kasutamiseks.

KUIDAS TOETUD

Annustamisvormid ja tugevused

ULTRAVATE (halobetasoolpropionaat) kreem, 0, 05% valge või valkjas kreemjas. Iga grammi ULTRAVATE kreem sisaldab 0, 5 mg halobetasoolpropionaati.

Ladustamine ja käitlemine

ULTRAVATE kreem, 0, 05% on valge kuni valkjas kreemjas . See on varustatud valge polüpropüleen-ketaskorgiga ovaalse koonusega valge suure tihedusega polüetüleenpudelis. Iga pudel sisaldab 60 ml (59 g) ULTRAVATE kreemi.

NDC 10631-122-04 60 ml (59 g) pudel

Hoida temperatuuril 25 ° C (77 ° F); lubatud väljalülitused on 15 ° C ja 30 ° C (59 ° F kuni 86 ° F) (vt USP kontrollitud ruumitemperatuur ). Ärge külmutage.

KÕRVALMÕJUD

Kliiniliste uuringute kogemus

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi väga erinevates tingimustes, ei saa ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi peegeldada praktikas täheldatud määrasid.

Randomiseeritud, kontrollitud pimedate kliiniliste uuringute käigus raviti ULTRAVATE'iga kaks korda päevas kuni kahe nädala jooksul (kuni ligikaudu 50 grammi nädalas) 277 naastulise psoriaasiga täiskasvanut.

Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mis esinesid vähemalt 1% -l ULTRAVATE'i kreatiiniga ravitud patsientidest kaks korda päevas kuni kahe nädala jooksul ja sagedamini kui sõiduki saanud patsientidel.

Tabel 1: kõrvaltoimed esinesid ≥ 1% -l isikutelt, keda raviti ULTRAVATE'i õliga kuni kaks nädalat

ULTRAVATE Lotion
(N = 277)
Sõiduki losjon
(N = 259)
Kõrvaltoime%%
Telangiektaasia1%0%
Rakendusobjekti atroofia1%<1%
Peavalu1%<1%

ULTRAVATE'i kreatiiniga ravitud patsientidel esines vähem levinud kõrvaltoimeid (esinemissagedus alla 1%, kuid suurem kui 0, 1%), sealhulgas manustamiskoha värvuse muutus, herpes zoster, gripp, nasofarüngiit, keskkõrvapõletik, aku infektsioon, haav ja vererõhu tõus.

RAVIVAHETID

Teave pole esitatud.

HOIATUSED

Kuulub osana KAHJUSTUSTE jaotisest.

HOIITUSED

Mõju endokriinsüsteemile

ULTRAVATE'i kreem on lokaalne kortikosteroid, mis on näidanud, et suppresseerib hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telge.

Toopiliste kortikosteroidide süsteemsed toimed võivad hõlmata pöörduvat HPA-telje supressiooni, millel on potentsiaalne glükokortikosteroidide puudulikkus. See võib ilmneda ravi ajal või kohapealse kortikosteroidi ravi lõpetamisel.

ULTRAVATE'i kreemiga hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neeruhaiguse (HPA) supressiooni potentsiaali hinnati uuringus, kus osales 20 täiskasvanu keskmise raskusega või raskekujulise naastulise psoriaasi, mis hõlmas ≥ 20% keha pindalast. ULTRAVATE'i kreemist põhjustas HPA telje supressiooni, kui seda manustati kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul 5-st 20-st (25% -lt) täiskasvanud patsientidest, kellel oli naastulise psoriaasi. HPA-telje funktsioonide taastamine oli üldjuhul viivitamatu ravi katkestamisega (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ).

Süsteemse imendumise võimaluse tõttu võib paikselt manustatavate kortikosteroidide, sealhulgas ULTRAVATE'i kreemi kasutamine hõlmata HPA telje supresseerimise tõendite korrapärast hindamist patsientidel. Faktorid, mis on suunatud patsiendile, kes kasutavad paikse kortikosteroidi HPA telje supresseerimiseks, hõlmavad tugevamate kortikosteroidide kasutamist, kasutamist suurtes pindalades, pikaajalist kasutamist, oklusiivset kasutamist, kasutamist naha barjääri muutmisel, kortikosteroidide sisalduse mitmete ravimite samaaegset kasutamist, maksapuudulikkust ja noorukieas. HPA-telje supressiooni hindamisel patsientidel võib olla kasulik ACTH-stimulatsiooni test.

Kui HPA telje supressioon on dokumenteeritud, proovige ravimit järk-järgult eemaldada, vähendage ravimi kasutamise sagedust või asendage vähem tugevatoimelisi steroide. Neerupealiste puudulikkuse manifestatsioonid võivad vajada täiendavaid süsteemseid kortikosteroide. HPA-telje funktsioonide taastamine on üldiselt kiire ja täielik pärast paiksete kortikosteroidide katkestamist.

Toopiliste kortikosteroidide süsteemsed toimed võivad hõlmata ka Cushingi sündroomi, hüperglükeemiat ja glükoosuuria. Rohkem kui ühe kortikosteroidi sisaldava toote kasutamine samaaegselt võib suurendada kogu süsteemset ekspositsiooni paiksetele kortikosteroididele.

Patsiendid võivad paiksete kortikosteroidide kasutamisest tingitud süsteemse toksilisuse tõttu tundlikumad kui täiskasvanud, sest nende suurem pind-keha massi suhe (vt lõik 4.3 ).

Kohalikud kõrvaltoimed

Kohalikud paiksete kortikosteroidide kõrvaltoimed võivad hõlmata atroofiat, striae, telangiektasia, põletust, sügelust, ärritust, kuivust, follikuliiti, aknetaolist löövet, hüpopigmentatsiooni, perioraalset dermatiiti, allergilist kontaktdermatiiti, sekundaarset nakkust ja miliaria. Need võivad olla suurema tõenäosusega oklusiivse kasutamise, pikaajalise kasutamise või suurema efektiivsusega kortikosteroidide, sealhulgas ULTRAVATE'i kreemi, kasutamise osas. Mõned kõrvaltoimed võivad olla pöördumatud.

Samaaegne nahainfektsioon

Kasutage sobivat antimikroobset ainet, kui nahainfektsioon on olemas või areneb. Kui soodsat vastust ei ilmne viivitamatult, lõpetage ULTRAVATE'i kreemi kasutamine, kuni infektsioon on adekvaatselt ravitud.

Allergiline kontaktdermatiit

Kortikosteroididega seotud allergilise kontaktdermatiidi diagnoosimisel on tavaliselt diagnoositud pigem paranemine, mitte kliinilise ägenemise märkimine. Kaaluge allergilise kontaktdermatiidi kliinilise diagnoosi kinnitamist sobivate plaastrite testimisega. Kui allergiline kontaktdermatiit on kindlaks määratud, lõpetage ULTRAVATE'i manustamine.

Mittekliiniline toksikoloogia

Kartsinogenees, mutageensus, viljakuse langus

Halobetasoolpropionaadi kantserogeensuse potentsiaali hindamiseks pole läbi viidud pikaajalisi loomkatsetes tehtud uuringuid.

Rottidel läbiviidud 90-päevase korduva annuse toksilisuse uuringus näitas halobetasoolpropionaadi kreemi paikselt manustamisel annustes 0, 05% kuni 0, 1% või halobetasoolpropionaadi 0, 25 kuni 0, 5 mg / kg / päevas pikaajalise toksilisuse profiili, lühiajaline kokkupuude kortikosteroididega, sealhulgas neerupealise atroofia, histopatoloogilised muutused mitmetes elundisüsteemides, mis viitavad raskele immuunsummale ja oportunistlikud seenhaigused ja bakteriaalsed infektsioonid. Selles uuringus ei olnud võimalik kindlaks määrata märkimisväärset kahjuliku mõju taset (NOAEL). Kuigi loomadel inimestele leiud on kliiniliselt olulised, ei ole püsiv glükokortikoidiga seotud immuunsuse pärssimine suurendanud nakkusohtu ja võib-olla ka kartsinogeneesi ohtu.

Halobetasoolpropionaati ei leitud olevat genotoksiline Amesi / Salmonella testiga, hiina hamstri CHO / HGPRT-testiga, hiire mikrotuumade testiga, hiina hamstri somaatiliste rakkudest pärit kromatiidi vahetuskatsega või kromosoomi aberratsiooni testiga hiina hamstri somaatilistes rakkudes. Positiivseid mutageensuse mõjusid täheldati kahes genotoksilisuse analüüsis: hiina hamstri tuumavigastuse katse ja hiire lümfoomi geenimutatsiooni katse in vitro .

Pärast rottidel suukaudset manustamist annustes kuni 50 μg / kg / päevas tehtud uuringud ei näidanud fertiilsuse ega üldist reproduktiivset funktsiooni kahjustust.

Kasuta spetsiifilistes populatsioonides

Rasedus

Riski kokkuvõte

Puuduvad andmed pahaloomulise halobetasoolpropionaadi kasutamise kohta rasedatel naistel, et teavitada kõigist sünnidefektidega kaasnevatest ravimiga seotud riskidest või veenisisest veast. Loomade reproduktsiooniuuringutes oli halobetasoolpropionaat, mida organogeneesi ajal süsteemselt manustati tiinetele rottidele 13- ja 33-kordse inimese kohaliku annuse manustamisel ning rasedatele küülikutele, mis olid 3 korda suuremad kui inimestel paiknevad annused, põhjustanud teratogeenset ja embrüotoksilist toimet (vt Andmed ). Loomade avastuste kliiniline tähtsus ei ole selge.

Mainitud populatsiooni suuremate sünnidefektide ja raseduse katkemise taustrisk on teadmata. USA üldpopulatsioonis on suurte sünnidefektide ja raseduse katkemise hinnanguline tausrisk vastavalt 2-4% ja 15-20%.

Andmed

Loomade andmed

On näidatud, et halobetasoolpropionaat on rottidel ja küülikutel teratogeenne, kui seda manustatakse süsteemselt organogeneesi ajal rottidel 0, 04 ... 0, 1 mg / kg päevas ja küülikutel 0, 01 mg / kg / päevas. Need annused on ligikaudu 13, 33 ja 3 korda vastavalt halobetasoolpropionaadi inimese paikselt manustatuna 0, 05%. Halobetasoolpropionaat oli embrüotoksiline küülikutel, kuid mitte rottidel.

Mõlemas rottidel ja küülikutel täheldati lõhesulmatust. Ombalfaletsele täheldati rottidel, kuid mitte küülikutel.

Imetamine

Riski kokkuvõte

Puuduvad andmed halobetasoolpropionaadi või selle metaboliitide esinemise kohta inimese rinnapiima, mõju rinnapiimaga imetavale lapsele või mõju piimatootmisele pärast rinnaga toitvatele naistele paikset manustamist.

Süsteemselt manustatud kortikosteroidid esinevad inimese rinnapiima ja võivad pärssida kasvu, häirida endogeensete kortikosteroidide tootmist või põhjustada muid ebasoovitavaid toimeid. Ei ole teada, kas kortikosteroidide paikne manustamine võib põhjustada piisava süsteemse imendumise, et toota avastatavaid koguseid inimese rinnapiima. Rinnaga toitmise kasulikkust ja tervist tuleb kaaluda koos ema kliinilise vajadusega ULTRAVATE'i kreemi ja võimalike kahjulike mõjudega rinnaga toidetavale lapsele ULTRAVATE'i kreemiast või eeltoodust.

Kliinilised kaalutlused

Soovitage rinnaga toitvatele naistele ULTRAVATE'i kreemi vahetut manustamist nibule ja areola'dele, et vältida imiku otsest kokkupuudet.

Pediaatriline kasutamine

ULTRAVATE'i kreemi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel patsientidel ei ole tõestatud.

Kuna kehapinna suurim pindala on kehakaalu suhe, on lastel suurema riski kui HPA telje supresseerimise ja Cushingi sündroomi puhul täiskasvanutel, kui neid ravitakse paikselt manustatavate kortikosteroididega. Seepärast on neil ka rohkem neerupealiste puudulikkuse ohtu ravi lõpetamise ajal või pärast seda. Väikseid ja kergeid kortikosteroide on imetavatel ja lastel kirjeldatud kõrvaltoimete (sh hingamisteede) kohta (vt HOIITUSED JA HOIITUSED ).

Lokaalselt manustatavate kortikosteroidide kasutamisel lastel on teatatud HPA-telje supressioonist, Cushingi sündroomist, lineaarsest kasvu aeglustumisest, hilinenud kaalutõusust ja intrakraniaalsest hüpertensioonist. Lastel on neerupealiste supressiooni nähtudeks madal kortisooli plasmakontsentratsioon ja AKTH-i stimuleerimise vastuse puudumine. Intrakraniaalse hüpertensiooni manifestatsioonid hõlmavad ka kõhupuhituskeha, peavalu ja kahepoolset papillidee (vt HOIITUSED JA JUHISED ).

Geriatriline kasutamine

ULTRAVATE'i kreemi kliinilised uuringud hõlmasid 89 isikut vanuses 65 aastat ja üle selle. Nende patsientide ja nooremate kui 65-aastaste patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuse ega efektiivsuse osas. ULTRAVATE'i kreemi kliinilised uuringud ei sisaldanud piisavalt 65-aastaseid ja vanemaid isikuid, et teha kindlaks, kas nad reageerivad noorematele isikutele erinevalt.

ÜLEVAADE

Toopiliselt manustatav Ultravate losjoon võib süsteemset toimet tekitada piisavas koguses imenduda (vt HOIATUSED JA HOIITUSED ).

VASTUNÄIDUSTUSED

Puudub.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevusmehhanism

Kortikosteroidid mängivad rolli rakkude signalisatsioonis, immuunfunktsioonis, põletikus ja valgu reguleerimises; täpne psoriaasi täpne toimemehhanism ei ole teada.

Farmakodünaamika

ULTRAVATE'i kreemi tervetel isikutel oli vasokonstriktsioonitesti näitaja, mis näitas, et preparaat on ülitugevate toimeallikatega võrreldes teiste lokaalsete kortikosteroididega; samasugused blanteesimisnäitajad ei tähenda tingimata terapeutilist samaväärsust.

Hüpotalamuse-hüpofüüsi neerupealiste (HPA) supressiooni potentsiaali hinnati uuringus, kus osales 20 mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi täiskasvanud isik. Keskmine annus 3, 5 grammi ULTRAVATE kreemi manustati kaks korda päevas kahe nädala jooksul ja tekitas HPA telje supressiooni 5 patsiendil 20st (25%) patsiendist. Selles uuringus oli HPA-telje supressiooni kriteeriumiks seerumi kortisooli tase, mis oli väiksem või võrdne 18 mikrogrammi dekiletile 30 minutit pärast stimulatsiooni koos cosyntropiniga (adrenokortikotroopne hormoon). Need toimed olid pöörduvad, sest HPA-telje funktsioonide taastamine oli üldjuhul ravi katkestamine viivitamatu (vt HOIATUSED JA VAHEMISED ).

Farmakokineetika

Toopiliste kortikosteroidide perkutaanse imendumise ulatus määratakse kindlaks paljude teguritega, kaasa arvatud sõiduk, epidermaalse tõkke terviklikkus ja oklusiivsete sidemete kasutamine. Toopilised kortikosteroidid võivad normaalsest tervet nahka imenduda. Põletik ja / või muud haiguslikud protsessid nahas võivad suurendada nahaalust imendumist.

2. faasi HPA kliinilises uuringus (vt farmakodünaamika ) hinnati farmakokineetikat 12 täiskasvanud subjekti alarühmas. 8. päeval võeti veri vahetult enne ja pärast 1, 2, 4, 6, 8 ja 12 tundi pärast viimast manustamist. Halobetasoolpropionaadi plasmakontsentratsioon mõõdeti kõigil subjektidel. Põhinedes geomeetrilise keskmise plasmakontsentratsioonile 12-tunnise perioodi jooksul pärast manustamist, saavutati 8. päev 8. päeval. ULTRAVATE'i kreemi keskmine (± standardhälve) Cmax kontsentratsioon 8. päeval oli 201, 1 ± 157, 5 pg / ml, kusjuures vastav keskmine Tmax väärtus 3 tundi (vahemikus 0 ... 6 tundi); halobetasoolpropionaadi kontsentratsiooni ja ajakõvera keskmine ala annustamisintervalli (AUCτ) piirides oli 1632 ± 1147 pg • h / ml.

Kliinilised uuringud

ULTRAVATE losjooni hinnati mõõduka kuni raskekujulise naastulise psoriaasi ravis kahes mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas sõiduki kontrollitud uuringus.

Need uuringud viidi läbi 443 18-aastasel ja vanema patsiendil täiskasvanud psoriaasiga, mille kehapind oli 2 ... 12%. Alusuuringu raskusaste määrati kindlaks staatilise viie taseme globaalse hindamiskava abil, mille puhul patsient sai kas mõõduka või raske. Üldiselt oli 57% uuritavatest meestest ja 86% olid kaukaaslased.

Subjektid kasutavad ULTRAVATE'i losjooni või sõidukit kõigile mõjutatud piirkondadele kaks korda päevas kuni 14 järjestikuse päeva jooksul.

Esmane efektiivsuse näitaja oli üldine ravitulemus, mis määratleti kui isikute osakaal, kellel oli 2. nädalal (ravi lõpp) puhastatud või peaaegu puhastatud vähemalt kaheastmelise paranemisega võrreldes algväärtusega. Tabelis 2 on toodud need tulemused.

Tabel 2: Üldine ravitulemus täiskasvanud psoriaasiga patsientidel 2. nädalal

Uuring 1 Uuring 2
ULTRAVATE Lotion
N = 110
Sõiduki losjon
N = 111
ULTRAVATE Lotion
N = 110
Sõiduki losjon
N = 112
Ravi üldine edu *49 (44, 5%)7 (6, 3%)49 (44, 5%)8 (7, 1%)
* Isikud, kelle seisund oli puhastatud või peaaegu täielikult eemaldatud kõigist psoriaasi nähudest ja vähemalt kaheastmelise paranemisega võrreldes algtasemega.

Sekundaarsed efektiivsuse mõõdud olid ravi lõpus raviaretuse lõpus psoriaasi individuaalsete näitajate (suurenemine, erüteem ja naastude kõrgenemine) ravimisel (vt tabel 3).

Tabel 3: Individuaalmärgid raviskeemi saavatel patsientidel, kellel esineb maksahaigus psoriaas, 2. nädalal

Ravi edu * Uuring 1 Uuring 2
ULTRAVATE Lotion
N = 110
Sõiduki losjon
N = 111
ULTRAVATE Lotion
N = 110
Sõiduki losjon
N = 112
Suurendamine61 (55, 5%)12 (10, 8%)65 (59, 1%)11 (9, 8%)
Erüteem40 (36, 4%)8 (7, 2%)48 (43, 6%)12 (10, 7%)
Plaque elevation50 (45, 5%)9 (8, 1%)48 (43, 6%)9 (8.0%)
* Isikud, kelle kliiniline tunnus oli puhastatud või peaaegu kustutatud, vähemalt kaheastmelise paranemisega võrreldes algtasemega.

Patsientide informatsioon

See teave on mõeldud selle ravimi ohutuks ja tõhusaks kasutamiseks. See ei tähenda kõigi manustamisjuhiste avalikustamist ega kõiki võimalikke ebasoovitavaid või soovimatuid tagajärgi.

Soovitage patsientidele, kes kasutavad ULTRAVATE'i lotion järgmist teavet ja juhiseid:

Olulised haldusjuhised

Juhendage patsiente ULTRAVATE'i losjooni katkestamisel psoriaasi kontrollimisel. ULTRAVATE'i kreemi ei tohi kasutada kauem kui 2 nädalat. Soovitage patsiente arstiga ühendust võtta, kui paranemist ei ilmnenud 2 nädala jooksul. Informeerige patsiente, et kogu annus ei ületaks 50 grammi nädalas (vt DOSE JA MANUSTAMINE ).

Juhendage patsiente, et vältida ravi ala (de) sangimist, pakendamist või muul viisil seostumist, välja arvatud juhtudel, kui arst on määranud. Konsulteerige patsiendid, et vältida nende kasutamist näol, peanahal, vaagnatel või kõhulahtis (vt. DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ).

Informeerige patsiente, et ULTRAVATE'i kreem on ainult välispidiseks kasutamiseks. Soovitage patsiente, et ULTRAVATE'i kreem ei ole mõeldud silma-, suu-või intravaginaalseks kasutamiseks (vt. " ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE" ).

Imetavad naised ei tohiks ULTRAVATE'i manustada vahetult noorukile (vt Imetamine ).

Mõju endokriinsüsteemile

ULTRAVATE kreem võib põhjustada HPA telje supressiooni. Soovitage patsientidele, et paikselt manustatavate kortikosteroidide, sealhulgas ULTRAVATE'i kreemi kasutamine võib nõuda perioodilist HPA telje supressiooni hindamist. Kohalikel kortikosteroididel võib olla teisi endokriinset toimet. Mitmekordse kortikosteroidi sisaldavate ravimite samaaegne kasutamine võib suurendada paiksete kortikosteroidide kogu süsteemset ekspositsiooni (vt HOIATUSED JA KOHUSTUSED ).

Kohalikud kõrvaltoimed

Informeerige patsiente, et paikne kortikosteroidid võivad põhjustada lokaalseid kõrvaltoimeid, millest mõned võivad olla pöördumatud. Need reaktsioonid võivad olla suurema tõenäosusega oklusiivse kasutamise, pikaajalise kasutamise või suurema tõhususega kortikosteroidide, sealhulgas ULTRAVATE'i kreemi (vt HOIINUTEVAHETUS) kasutamist.

Populaarsed Kategooriad