Tyvaso

Anonim

Tyvaso ®
(treprostiniil) Sissehingamine

KIRJELDUS

Tyvaso on steroilsed treprostiniili preparaadid, mis on ette nähtud Tyvaso sissehingamise süsteemi manustamiseks suu kaudu sissehingamise teel. Tyvasot tarnitakse 2, 9 ml madala tihedusega polüetüleenist (LDPE) ampulli, mis sisaldab 1, 74 mg treprostiniili (0, 6 mg / ml). Iga ampul sisaldab ka 18, 9 mg naatriumkloriidi, 18, 3 mg naatriumtsitraati, 0, 58 mg naatriumhüdroksiidi, 11, 7 mg 1 N vesinikkloriidhapet ja süstevesi. PH reguleerimiseks vahemikus 6, 0 kuni 7, 2 võib lisada naatriumhüdroksiidi ja vesinikkloriidhapet.

Treprostiniil on (1R, 2R, 3aS, 9aS) - ((2, 3, 3a, 4, 9, 9a-heksahüdro-2-hüdroksü-1 - ((3S) -3-hüdroksüoktüül) -1Hbens (f) indeen- 5-üül) oksü) äädikhape. Treprostiniil on molekulmassiga 390, 52 ja C23H34O5 molekulaarvalemiga.

Treprostiniili struktuurivalem on:

INDIKATSIOONID

Tyvaso on näidustatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) (WHO rühm 1), et parandada treenimisvõimet. Tõhususe uuringud hõlmasid peamiselt NYHA III funktsionaalrühma kuuluva idiopaatilise või päriliku PAH (56%) või sidekoehaigusega seostatud PAH-i (33%) sümptomeid ja etioloogiaid.

Mõju väheneb soovitava minimaalse intervalliga 4 tundi; planeeritud tegevuste jaoks saab kohandada ravitähtaega.

Kuigi on olemas pikaajalised andmed treprostiniili kasutamise kohta teiste manustamisviiside kaudu, on peaaegu kogu kontrollitud kliiniline kogemus inhaleeritava treprostiniiliga olnud bosentaani (endoteliini retseptori antagonist) või sildenafiili (fosfodiesteraasi 5-tüüpi inhibiitor) taustal. Kontrollitud kliiniline kogemus oli piiratud 12-nädalase kestusega (vt Kliinilised uuringud ).

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Tavaline annus täiskasvanutel

Tyvaso on ette nähtud suukaudseks sissehingamiseks, kasutades Tyvaso sissehingamise süsteemi, mis koosneb ultraheli, impulsside kohaletoimetamise seadmest ja selle lisaseadmetest.

Tyvasot manustatakse nädalas 4 korda nädalas, mis on võrdse vahemaaga ravi jooksul. Iga raviseanss kestab 2 kuni 3 minutit. Ravi istungid peaksid olema ligikaudu 4 tundi.

Esialgne annus

Ravi peab alustama Tyvaso (18 mikrogrammi treprostiniiliga) 3 hingetõmbega ravikuuri jooksul 4 korda päevas. Kui 3 hingetõmme ei talu, vähendage seda 1 või 2 hingetõmbega ja suurendage seejärel 3 hingetõmme, nii nagu talutakse.

Hooldusannus

Annust tuleb suurendada, lisades täiendavalt 3 hingetõmme ravitsükli kestel ligikaudu 1 kuni 2-nädalase intervalliga, kui see on talutav, kuni saavutatakse soovituslik annus 9 hingetõmmet (54 μg treprostiniili) 4 korda päevas. Kui kõrvaltoime välistab tiitrimise sihtannusele, tuleb Tyvasot jätkata maksimaalse lubatud annusega.

Kui plaaniline ravi seanss on katkestatud või katkestatud, tuleb jätkata ravi võimalikult kiiresti tavalisel annusel.

Maksimaalne soovituslik annus on 9 hingetõmme raviseansi ajal, 4 korda päevas.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Maksapuudulikkusega patsientidel on treprostiniili plasmakliirens vähenenud. Maksapuudulikkusega patsientidel võib seetõttu olla suurenenud annusest sõltuvate kõrvaltoimete risk süsteemse ekspositsiooni suurenemise tõttu (vt HOIATUSED JA HOIATUSED, kasutamine spetsiifilistes populatsioonides ja CLINICAL PHARMACOLOGY ).

Neerupuudulikkusega patsiendid

Neerupuudulikkusega patsientidel võib treprostiniili plasmakliirens väheneda, kuna treprostiniil ja selle metaboliidid erituvad peamiselt läbi kuseteedest. Seetõttu võib neerupuudulikkusega patsientidel olla suurem annusest sõltuvate kõrvaltoimete oht (vt HOIATUSED JA HOIATUSED, kasutamine spetsiifilistes populatsioonides ja CLINICAL PHARMACOLOGY ).

Administreerimine

Tyvasot tuleb kasutada ainult koos Tyvaso sissehingamise süsteemiga. Patsiendid peavad järgima Tyvaso sissehingamise süsteemi kasutamise juhiseid ja seadme komponentide igapäevast puhastamist pärast viimast ravitsükli lõppu. Et vältida seadmete talitlushäirete võimalikke katkestusi ravimi tarnimisel, peaks patsientidel olema juurdepääs Tyvaso sissehingamise süsteemi tagavarale.

Ärge segage Tyvasot koos teiste ravimitega Tyvaso sissehingamise süsteemis. Tyvaso sobivus teiste ravimitega ei ole uuritud.

Tyvaso sissehingamise süsteem tuleb ette valmistada kasutamiseks iga päev vastavalt kasutusjuhendile. Üks Tyvaso ampull sisaldab piisava koguse ravimit kõigil 4 ravitsüstimisel ühel päeval. Enne esimest ravitsentungi peaks patsient virnastama ühe Tyvaso ampulli ja pigistama kogu sisu ravimvannisse. Iga nelja igapäevase raviseansi vahel peaks seade olema piiratud ja hoitud püstises asendis oleva ravimiga.

$config[ads_text5] not found

Iga päeva lõpus tuleb ravimikapsel ja kõik allesjäänud ravimid ära visata. Seadet tuleb puhastada iga päev vastavalt kasutusjuhendile.

Vältige naha või silmade kontakti Tyvaso lahusega. Ärge võtke Tyvaso lahust suu kaudu.

KUIDAS TOETUD

Annustamisvormid ja tugevused

Steriilne lahus suukaudseks sissehingamiseks: 2, 9 ml ampulli, mis sisaldab 1, 74 mg treprostiniili (0, 6 mg / ml).

Ladustamine ja käitlemine

Tyvaso (treprostiniil) inhalatsioonilahus on saadaval 2, 9 ml läbipaistvasse LDPE ampulli, mis on fooliumikotti pakitud nelja ampulli kujul. Tyvaso on läbipaistev, värvitu kuni kergelt kollane lahus, mis sisaldab 1, 74 mg treprostiniili ampulli kohta kontsentratsioonil 0, 6 mg / ml.

Tyvaso ampullid on stabiilsed kuni kuupäevani, mis on märgitud avamata fooliumikotti temperatuuril 25 ° C (77 ° F), lubatud ekskursioonidega 15-30 ° C (59-86 ° F) (vt. USP kontrollitud ruumitemperatuur). Pärast fooliumpakendi avamist tuleb ampuleid kasutada 7 päeva jooksul. Kuna Tyvaso on valgustundlik, tuleb avamata ampuleid ladustada fooliumi kotti.

Tyvaso üks ampull tuleb iga päev Tyvaso sissehingamise süsteemis kasutada. Pärast Tyvaso ampulli avamist ja transportimist ravimvannisse jääb lahus seadmesse mitte kauem kui üks päev (24 tundi). Iga ülejäänud lahus tuleb päeva lõpus ära visata.

Tyvaso sissehingamise süsteem Starter Kit, mis sisaldab Tyvaso 28 ampullist karpi (seitse fooliumi kotti, millest igaüks sisaldab neli 2, 9 ml ampulti.) Iga ampul sisaldab 1, 74 mg treprostiniili (0, 6 mg / ml) ja Tyvaso inhalatsioonisüsteem. ( NDC 66302-206-01)

$config[ads_text6] not found

Tyvaso inhalatsioonisüsteemi täitekomplekt, mis sisaldab Tyvaso 28 ampullist karpi (seitse fooliumi kotti, millest igaüks sisaldab neli 2, 9 ml ampulli.) Iga ampul sisaldab 1, 74 mg treprostiniili (0, 6 mg / ml) ja lisavarustust. ( NDC 66302-206-02)

Tyvaso 4 pakendikarp koos ühe fooliumkotiga, mis sisaldab neli 2, 9 ml ampulli. Iga ampul sisaldab 1, 74 mg treprostiniili (0, 6 mg / ml). ( NDC 66302-206-03)

Tyvaso inhalatsioonisüsteem Institutsiooniline stardikomplekt, mis sisaldab Tyvaso 4 ampullist karpi (üks fooliumkott, mis sisaldab neli 2, 9 ml ampulli.) Iga ampul sisaldab 1, 74 mg treprostiniili (0, 6 mg / ml) ja Tyvaso inhalatsioonisüsteemi. ( NDC 66302-206-04)

KÕRVALMÕJUD

Järgnevad potentsiaalsed kõrvaltoimed on kirjeldatud järgmistes juhistes : HOIATUSED JA HOIDJAD :

  • Süsteemse vererõhu langus (vt HOIATUSED JA JUHISED ).
  • Verejooks (vt HOIATUSED JA JUHISED ).

Kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi väga erinevates tingimustes, ei saa ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi peegeldada praktikas täheldatud määrasid.

235 PAH-ga (WHO rühmas 1 ja peaaegu kõik NYHA III funktsionaalses klassis) 12-nädalases platseebo-kontrollitud uuringus (TRIUMPH I) olid Tyvaso kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed: köha ja kurk ärritus, peavalu, seedetrakti mõjud, lihaste, lõualuu või luuvalu, pearinglus, õhetus ja sünkoop. Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mis esinesid vähemalt 4% ja sagedamini Tyvaso'ga ravitud patsientidel kui platseebo korral.

Tabel 1. Kõrvaltoimete esinemissagedus 4% -l TUVASO-ravi saanud patsientidel ja sagedasemate * kui platseebot saanud haigetel

Kõrvaltoime Ravi
n (%)
Tyvaso
n = 115
Platseebo
n = 120
Köha62 (54)35 (29)
Peavalu47 (41)27 (23)
Kurgu ärritus / küünarvarre valu29 (25)17 (14)
Iiveldus22 (19)13 (11)
Loputamine17 (15)1 (<1)
Sünkoop7 (6)1 (<1)
* Rohkem kui 3% suurem kui platseebo

Tyvaso ohutust uuriti ka pikaajalises avatud jätku-uuringus, kus 206 patsiendile manustati keskmiselt 2, 3 aastat, maksimaalne ekspositsioon oli 5, 4 aastat. 83% patsientidest saavutasid üheksa hingetõmmise sihtannuse, neli korda päevas. 42% (42%) saavutasid 12 hingetõmbe annust neli korda päevas. Selle kroonilise annustamisuuringu kõrvaltoimed olid kvalitatiivselt sarnased 12-nädalase platseeboga kontrollitud uuringus täheldatuga.

Prospektiivses vaatlusuuringus, kus võrreldi Tyvaso't (958 patsiendiaastaga kokkupuudet) ja kontrollrühma (ravi muude heakskiidetud teraapiatega PAH-iga, 1094 patsiendiaastat), seostati Tyvasot köha suurema esinemissagedusega (16, 2 vs 10, 9 patsiendil 100 patsiendiaasta kohta), kurguärritus (4, 5 vs 1, 2 per 100 pt-aasta kohta), ninakinnisus (2, 6 vs 1, 3 pp 100 pt-aasta kohta) ja hemoptüüsi (2, 5 vs 1, 3 100 pt-aasta kohta) võrreldes kontrollrühma.

Haldusjuhistega seotud kõrvaltoimed

Uuritud rühmas esines kõrvaltoimeid hingamisteede ärrituse ajal kahekordse pime ja avatud faasis: köha, kurguärritus, neeluvalu, ninaverejooks, hemoptüüpe ja vilistav hingamine. Uuringu avatud osa jooksul olid tõsised kõrvaltoimed viirusekümne subjekti hulgas pneumoonia. Avatud kogemuse käigus täheldati kolme tõsist hemoptüüpi (üks surmaga lõppenud) episoode.

Turustamisjärgsete kogemuste käigus tuvastatud kõrvaltoimed

Tyvaso heakskiitmise järgselt on tuvastatud järgmine kõrvaltoime. Kuna seda reaktsiooni teatatakse vabatahtlikult ebakindla suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata sagedust või luua põhjuslik seos ravimite kokkupuutega:

Angioödeem.

RAVIVAHETID

Bosentaan

Inimese farmakokineetilises uuringus bosentaani (250 mg / päevas) ja treprostiniili (treprostiniil-dioolamiini) suukaudse manustamise kohta ei täheldatud treprostiniili ja bosentaani farmakokineetilisi koostoimeid.

Sildenafiil

Sildenafiili (60 mg / päevas) ja suukaudse treprostiniili (treprostiniil-dioolamiini) farmakokineetika uuringutes ei täheldatud treprostiniili ja sildenafiili farmakokineetilisi koostoimeid.

Tsütokroom P450 inhibiitorite ja induktorite toime

Inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringud näitasid, et treprostiniil ei inhibeeri tsütokroom P450 (CYP) isoensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A. Lisaks ei indutseerita treprostiniil tsütokroom P450 isoensüüme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A.

Inimeste farmakokineetilised uuringud suukaudse treprostiniili (treprostiniil-dioolamiini) manustamisel näitasid, et tsütokroom P450 (CYP) 2C8 ensüümi inhibiitor gemfibrosiili samaaegne manustamine suurendab treprostiniili ekspositsiooni (nii Cmax kui ka AUC). CYP2C8 ensüümide indutseerija rifampiini samaaegne manustamine vähendab treprostiniili ekspositsiooni. Ei ole selge, kas treprostiniili ohutust ja efektiivsust inhaleerimise teel muudab CYP2C8 inhibiitorid või indutseerijad (vt HOIATUSED JA KOHUSTUSED ).

Teiste ravimite mõju treprostiniilile

Tervetel vabatahtlikel manustati ravimi koostoimeuuringuid koos treprostiniiliga (suukaudselt või subkutaanselt) koos atsetaminofeeniga (4 g / päevas), varfariini (25 mg / päevas) ja flukonasooli (200 mg / päevas). Need uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist toimet treprostiniili farmakokineetikale. Treprostiniil ei mõjuta varfariini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Rp- ja S-varfariini ning INR-i farmakokineetika tervetel isikutel, kellele manustati ühtset 25 mg varfariini annust, ei mõjutanud treprostiniili pidevat subkutaanset infusiooni infusioonikiirusega 10 ng / kg / min.

HOIATUSED

Kuulub osana "TÄHELEPANEKUD" jaotisest

HOIITUSED

Kopsuhaiguste või kopsuinfektsioonidega patsiendid

Tyvaso efektiivsus ei ole tõestatud patsientidel, kellel esineb olulisi kopsuhaigusi (nt astma või krooniline obstruktiivne kopsuhaigus). Akuutse kopsuinfektsiooniga patsiente tuleb hoolikalt jälgida, et avastada kopsuhaiguse mis tahes süvenemist ja ravimi toime kaotust.

Sümptomaatilise hüpotensiooni oht

Treprostiniil on kopsu ja süsteemne vasodilataator. Madala süsteemse arteriaalse rõhu all kannatavatel patsientidel võib Tyvaso ravi põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni.

Maksa- või neerupuudulikkusega patsiendid

Maksa või neerupuudulikkusega patsientidel tiitritakse aeglaselt, kuna sellised patsiendid saavad tõenäoliselt suurema süsteemse kontsentratsiooni, võrreldes normaalse maksa- või neerufunktsiooniga patsientidega (vt. DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE, kasutamine spetsiifilistes populatsioonides ja KLIINILINE FARMAKOLOOGIA ).

Verejooksu oht

Tyvaso pärsib trombotsüütide agregatsiooni ja suurendab verejooksu riski.

Teiste ravimite mõju treprostiniilile

Tsütokroom P450 (CYP) 2C8 ensüümi inhibiitori (nt gemfibrosiili) koosmanustamine võib suurendada treprostiniili ekspositsiooni (nii Cmax kui ka AUC). CYP2C8 ensüümi indutseerija (nt rifampiini) koosmanustamine võib vähendada treprostiniili ekspositsiooni. Suurenenud ekspositsioon suurendab tõenäoliselt kõrvaltoimeid, mis on seotud treprostiniili manustamisega, kuid vähenenud ekspositsioon vähendab tõenäoliselt kliinilist efektiivsust (vt Narkomaania ja kliiniline farmakoloogia ).

Patsiendi nõustamisteave

Soovitage patsiendil lugeda FDA poolt heakskiidetud patsiendi märgistust (patsiendi teave ja kasutusjuhised).

Tyvaso manustamisprotsessis osalevad patsiendid, kaasa arvatud annustamine, Tyvaso sissehingamise süsteem, vastavalt kasutamisjuhistele seadistatud, toimimine, puhastamine ja hooldus (vt. DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ).

Et vältida seadmete talitlushäirete võimalikke katkestusi ravimi tarnimisel, peaks patsientidel olema juurdepääs Tyvaso sissehingamise süsteemi seadmele (vt. DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ).

Juhul, kui plaaniline raviseanss on vahele jäetud või katkestatud, jätkake ravi võimalikult kiiresti (vt DOSE JA MANUSTAMINE ).

Kui Tyvaso puutub kokku naha või silmadega, instrueerige patsiente loputama kohe veega (vt VÕTMIST JA MANUSTAMIST ).

Mittekliiniline toksikoloogia

Kartsinogenees, mutageensus, viljakuse langus

Kolmeastmelise rokitõvega kartsinogeensuse uuring viidi läbi trepprostiiniiliga sissehingamisel sihtannustes 5, 26, 10, 6 ja 34, 1 μg / kg / päevas. Rottidel ei esinenud tõendeid kartsinogeense potentsiaali kohta, mis kaasneksid trepprostiniiliga sissehingamise korral, kui süsteemne ekspositsioon on kuni 35 korda suurem kui kliiniline ekspositsioon sihtmärgi säilitusannuses 54 μg. Geneetilise toksikoloogia uuringutes in vitro ja in vivo ei ilmnenud mingit mutageenset ega klastogeenset toimet treprostiniilile. Treprostiniilnaatrium ei mõjutanud isastel ja emastel rottidel toimunud isastel või emastel rottidel tehtud pidevat subkutaanset (sc) infusiooni, mis oli kuni 450 ng treprostiniili / kg / min (ligikaudu 59 korda suurem kui soovituslik inimese sk infusiooni algväärtus (1, 25 ng / kg / min) ja keskmiselt 8, 3 korda (9, 3 ng / kg / min) kliinilistes uuringutes (ng / m 2 ). Selles uuringus manustati meestele 10 nädala möödumist paaritusest ja 2-nädalase paaritusperioodi jooksul. Naistele manustati 2 nädalat enne paaritamist kuni raseduspäevani 6.

Treprostiniildiolamiini suukaudne manustamine Tg.rasH2 hiirtele 0, 5, 10 ja 20 mg / kg / päevas meestel ja 0, 3, 7, 5 ja 15 mg / kg / ööpäevas naistel ööpäevas 26 nädala jooksul ei suurendanud märkimisväärselt esinemissagedust kasvajaid. AUC põhjal saadud riskid, mis saavutati meestel ja naistel kasutatavate suurimate annuste tasemetel, on vastavalt inimesele ligikaudu 208 ja 460 korda pärast individuaalset inhaleeritavat annust 54 mkg.

Treprostiniil-dioolamiini katsetati in vivo roti mikronukleuse testis ja see ei põhjustanud mikronukuleeritud polükromaatsetest erütrotsüütidest suurenenud esinemissagedust.

Inhalatsiooniline mürgisus

Rotid ja koerad, kes said treprostiniili igapäevaseid manustamisi 3-kuulise sissehingamise teel, tekitasid hingamisteede kahjustusi (hingamisteede epiteeli degeneratsioon, klaasrakkude hüperplaasia / hüpertroofia, epiteeli haavandid, lamerakujuline epiteeli degeneratsioon ja nekroos ja kopsuverejooks). 4-nädalase taastumisperioodi vältel surma saanud loomade puhul täheldati ka mõningaid samu kahjustusi, mis olid täheldatud ravi lõpus ohvriks langenud loomade puhul (kõri, kopsu ja ninaõõne kahjustused rottidel ja kõri kahjustused koertel). Rottidel tekkis ka südame muutusi (degeneratsioon / fibroos). Neid toimeid ei mõjutanud rottidel efektiivne annuste tase (manustati annuseid nii madal kui 7 μg / kg päevas); 107 ug / kg / ööpäevas oli koertel mittetoimiv annus.

2-aastases rotte uuringus, kus trepistiniili sissehingamisel sihtannustes 5, 26, 10, 6 ja 34, 1 μg / kg / päevas olid uuringu esimese 9 nädala jooksul keskmiselt ja suured annused trepstiniili rühmas rohkem surma (11) võrreldes 1 kontrollrühmas. Suure annuse taseme korral ilmnes isastel põletiku suurem esinemissagedus hammastel ja preputaalnäärmetel ning emastel esines kusepõie põletiku ja uroteeliaalse hüperplaasia esinemissagedus. Keskmise ja suure annuse manustamisel rottidel oli kontsentratsioon ligikaudu 15 ja 35 korda vastavalt kliinilisele ekspositsioonile säilitusannuses 54 mkg.

Kasuta spetsiifilistes populatsioonides

Rasedus

Riski kokkuvõte

Ravimpreparaatide kasutamise kohta rasedate naiste vähesed juhtumid on ebapiisavad, et teavitada ravimiga seotud kõrvaltoimete riski. Kuid pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga seotud ema ja loote puhul esineb risk (vt " Kliinilised kaalutlused" ). Loomkatsedes ei täheldatud treprostiniili kõrvaltoimeid paljunemisvõimet ja arengut 9-l ja 145-kordse kokkupuutega inimesel, kui see põhines Cmax-i ja AUC-del, järgides vastavalt trepprostiiniili annust vastavalt 54 mcg.

Suurte sünnidefektide ja raseduse katkestamise eeldatav taustarisk näidatud populatsioonide puhul ei ole teada. Kõikidel rasedatel on sünnidefekte, kaotust või muid ebasoodsaid tagajärgi. USA üldpopulatsioonis on kliiniliselt tunnustatud raseduste puhul oluliste sünnidefektide ja abordi hinnanguline tausrisk vastavalt 2 kuni 4% ja 15-20%.

Kliinilised kaalutlused

Haigusega seotud emade ja embrüo-loote risk

Kopsuarteri hüpertensioon on seotud emal ja loote suremuse suurenenud riskiga.

Andmed

Kolmanda nahaaluse manustamise järgselt on treprostiniil läbi viidud looma reproduktiivsuse uuringud ja suukaudselt manustatud treprostiniil-dioolamiini manustamine. Tiinetel rottidel on treprostiniili pidev subkutaanne infusioon organogeneesi ajal ja hiljaaegse raseduse ajal annustes, mis on kõrgemad kui 900 μg treprostiniili / kg / min (ligikaudu 117 korda inimese nahaaluse infusiooni algväärtuseni ng / m 2 ja ligikaudu 16 korda kliinilistes uuringutes saavutatud keskmine tase) ei ilmnenud mingeid tõendeid loote kahjustamise kohta. Rasedate küülikute puhul oli treprostiniili pidevate subkutaansete infusioonide mõju organogeneesi ajal piiratud loote skeleti varieeruvuste (kahepoolne täisribaga või parempoolse esmaste lülisambaga lülisammas 1) seotud emasloomale toksilisuse (kehakaalu ja toidu tarbimise vähenemine) esinemissageduse annus 150 ng treprostiniili / kg / min (ligikaudu 41 kordne algne inimese nahaalus infusioonikiirus ng / m 2 ja kliinilistes uuringutes 5 korda keskmine kiirus). Rottidel ei mõjutanud treprostiniili pidev subkutaanne infusioon implanteerimisest laktatsiooni lõpuni annustes kuni 450 ng treprostiniili / kg / min järel järglaste kasvu ja arengut. Suukaudselt manustatud treprostiniil-dioolamiini uuringutes ei määratud rottide elulemuse / kasvu kõrvaltoimeid, loote arengut (teratogeensust) ja postnataalset arengut. Rasedate rottidel ei täheldatud pärast suukaudset treprostiniil-dioolamiini suukaudset manustamist suurima annusega (20 mg / kg / päevas) suukaudset manustamist, mis on ligikaudu 154 ja 1479 korda suurem inimesel ekspositsioonist Cmax ja AUC põhjal pärast ühte Tyvaso annust 54 mcg. Tiinete küülikute korral esines välimine loote ja pehmete kudede väärareng ning loote skeleti väärareng. Annus, mille korral ei täheldatud kõrvaltoimeid (0, 5 mg / kg / päevas), on ligikaudu 9 ja 145 korda suurem inimesel ekspositsioonist, kui see põhineb Cmax -il ja AUC-l pärast ühte Tyvaso annust 54 mcg. Loomkatsetes ei täheldatud treprostiniilravi seotud kõrvaltoimeid töö- ja manustamisviisile. Loomade reproduktsiooniuuringud ei ole alati inimese reageeringu ennustuseks.

Imetamine

Riski kokkuvõte

Puuduvad andmed treprostiniili esinemise kohta rinnapiima, mõju rinnaga toidetavale lapsele või mõju piimatoodangule.

Pediaatriline kasutamine

Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud. Tyvaso kliinilised uuringud ei sisaldanud alla 18-aastaseid patsiente, et teha kindlaks, kas nad reageerivad vanematele patsientidele erinevalt.

Geriatriline kasutamine

Tyvaso kliinilised uuringud ei sisaldanud piisavat arvu 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et teha kindlaks, kas nad reageerivad noorematele patsientidele erinevalt. Üldiselt peaks annuse valik eakatele patsientidele olema ettevaatlik, peegeldades maksa-, neeru- või kardiaalse düsfunktsiooni sagedust ning kaasnevaid haigusi või muid ravimeid.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel vähenes treprostiniili plasmakliirens, mis manustati subkutaanselt, kuni 80%. Maksapuudulikkusega patsientide raviks tuleb maksapuudulikkusega patsientidel aeglaselt tõsta, kuna süsteemse ekspositsiooni suurenemise oht võib põhjustada annusest sõltuvate kõrvaltoimete suurenemist. Raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole treprostiniili uuritud (vt KLINIITILINE FARMAKOLOOGIA, DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ning HOIATUSED ja ettevaatusabinõud ).

Neerupuudulikkusega patsiendid

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna treprostiniil ja selle metaboliidid erituvad peamiselt läbi kuseteed, võivad neerupuudulikkusega patsientidel olla ravimi ja selle metaboliitide kliirens vähenenud ja järelikult võivad annusega seotud kõrvaltoimed esineda sagedamini (vt CLINICAL PHARMACOLOGY, DOSAGE AND ADMINISTRATION ja HOIATUS JA Ettevaatust ).

ÜLEVAADE

Tyvaso üleannustamise sümptomiteks on punetus, peavalu, hüpotensioon, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Pakkuge üldist toetavat ravi, kuni üleannustamise sümptomid on lahendatud.

VASTUNÄIDUSTUSED

Puudub.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevusmehhanism

Treprostiniil on prostatsükliini analoog. Treprostiniili peamised farmakoloogilised toimed on kopsu ja süsteemsete arterite vaskulaaride otsene vasodilateeritus ja trombotsüütide agregatsiooni pärssimine.

Farmakodünaamika

240 tervel vabatahtlikul läbiviidud kliinilises uuringus pikendas Tyvaso 54 μg üksikannus (sihtmärgi säilitusannus ühe istungjärgu kohta) ja 84 μg (supraterapeuaalne inhaleerimise annus) pikendatud QTc intervalli umbes 10 ms. QTc efekt hajutas kiiresti, sest treprostiniili kontsentratsioon vähenes.

Farmakokineetika

Inhaleeritava treprostiniili üksikannuse farmakokineetiline teave saadi tervetel vabatahtlikel kolmes eraldi uuringus. Trepistiniili süsteemne ekspositsioon (AUC ja Cmax) inhalatsiooni järgselt oli proportsionaalne manustatud annustega (18 mikrogrammi - 90 mikrogrammi).

Imendumine ja levitamine

Kolmefaasilise ülemineku uuringus võrreldi kahe Tyvaso üksikannuse biosaadavust (18 mikrogrammi ja 36 mikrogrammi) 18-l tervetel vabatahtlikel intravenoosselt treprostiniiliga. Treprostiniili absoluutne süsteemne biosaadavus keskmiselt pärast sissehingamist oli ligikaudu 64% (18 mcg) ja 72% (36 mcg).

Treprostiniiliga kokkupuute andmed plasmas saadi kahest uuringust, kus säilitusannus oli 54 μg. Sihtannuse keskmine Cmax oli 0, 91 ja 1, 32 ng / ml, vastava keskmise Tmax vastavalt 0, 25 ja 0, 12 h. 54 μg annuse keskmine AUC oli vastavalt 0, 81 ja 0, 97 h · ng / ml.

Parenteraalse infusiooni järgselt on treprostiniili jaotusruumala püsikontsentratsiooni maht ligikaudu 14 L / 70 kg ideaalse kehamassi kohta.

In vitro seondub treprostiniil 91% ulatuses inimese plasmavalkudega üle 330-10 000 mcg / l kontsentratsioonivahemiku.

Ainevahetus ja eritumine

Subkutaanselt manustatud treprostiniil eritub ainult 4% uriiniga muutumatul kujul. Treprostiniil metaboliseeritakse oluliselt maksas, peamiselt CYP2C8 abil. Metaboliid eritub uriiniga (79%) ja väljaheitega (13%) 10 päeva jooksul. Uriinis tuvastati viis innoaktiivset metaboliiti, millest igaüks moodustas 10-15% manustatud annusest. Neli metaboliiti on 3-hüdroksüülotsüüli kõrvalahela oksüdatsiooni produkt, millest üks on glükurokonjugeeritud derivaat (treprostiniilglükuroniid).

Treprostiniili eliminatsioon (pärast treprostiniili nahaalust manustamist) on kahefaasiline, lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 4 tundi, kasutades kahte sektsiooni mudelit.

Konkreetsed populatsioonid

Maksapuudulikkus

Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel vähenes treprostiniili plasmakliirens, mis manustati subkutaanselt, kuni 80%. Raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole treprostiniili uuritud (vt DOSEV JA MANUSTAMINE, HOIATUSED JA HOIATUSED ning kasutamine spetsiifilises populatsioonis ).

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud; seetõttu, et treprostiniil ja selle metaboliidid erituvad peamiselt läbi uriinianalüüsi, on võimalik suurendada nii vanemat ravimit kui ka selle metaboliite ja süsteemse ekspositsiooni suurenemist (vt DOSE VÕI HOIATUS, HOIATUSED JA HOIATUSED ning kasutamine teatud populatsioonides ) .

Kliinilised uuringud

Kopsuarteri hüpertensioon (WHO rühm I)

TRIUMPH I oli 12-nädalane randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga multitsentriline PAH-iga patsientide uuring. Uuringus osales 235 kliiniliselt stabiilset pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga isikut (WHO rühm 1), peaaegu kõik NYHA III klassi (98%) sümptomid, kes said bosentaani (endoteliini retseptori antagonisti) või sildenafiili (fosfodiesteraas-5 inhibiitor) vähemalt kolm kuud enne uuringu algust. Samaaegne ravi oleks võinud sisaldada ka antikoagulante, teisi vasodilatajaid (nt kaltsiumikanali blokaatoreid), diureetikume, hapnikku ja digitaalset ravimit, kuid mitte prostatsükliini. Neid patsiente manustati kas platseeboravimi või Tyvaso nelja igapäevase ravitsüstiga, mille sihtannus oli 9 hingetõmmet (54 μg) ühe seansi kohta 12-nädalase uuringu jooksul. Patsiendid olid peamiselt naised (82%), kelle PAH päritolu oli idiopaatiline / pärilik (56%), sekundaarne sidekoehaiguste (33%) või HIV-i kõrvalnähtude või anoreksieenide eelnev kasutamine (12%); bosentaan oli kaasuv suukaudne ravim 70% patsientidest, sildenafiil 30%.

Katse peamine efektiivsuse tulemusnäitaja oli 6-minutilise jalutuskäigu (6MWD) muutus, võrreldes 12-nädalase algväärtusega. 6MWD mõõdeti maksimaalse kokkupuute korral (10 kuni 60 minutit pärast annustamist) ja 3-5 tundi pärast bosentaani või 0, 5-2 tundi pärast sildenafiili kasutamist. Patsientidel, kes said Tyvasot, oli platseeboga korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest maksimaalse 6MWD 20-meetrine näitaja 12. nädalal (p <0, 001). Nende 6MWD muutuste jaotus algtasemest 12-ndal nädalal joonestusjoonis täheldatud väärtuste vahemikus (joonis 1). 6MWD, mõõdetuna minimaalse kokkupuute korral (määratletud kui 6MWD mõõtmine vähemalt 4 tundi pärast doseerimist) paranes 14 meetri võrra. 12 nädala pärast ei tehtud platseebokontrolliga 6MWD hinnangut.

Joonis 1: 6-kuulise ja tagantjärele südamepuudulikkuse muutuste jaotused lähtetasemest 12. nädalal Tyvaso maksimaalse plasmakontsentratsiooni ajal

Hinnanguliselt (kasutades Hodges-Lehmanni hindajat) hinnati platseeborrektsed mediaan-raviefektid 6MWD-le vanusekartitil määratletud erinevate alampopulatsioonide, soo, uuringupiirkonna geograafilise piirkonna, haiguse etioloogia, 6MWD kvartiili algtaseme ja taustravi tüübi (joonis 2).

Joonis 2. Platseebo korrigeeritud mediaanravi efekt (Hodges-Lehmanni hinnang 95% CI-ga) 6MWD-le 6-nädalase kestusega müokardiinfarkti muutused lähteainest 12. nädalal Tyvaso tippkontsentratsiooni jaoks erinevatel alarühmadel

PAH-i pikaajaline ravi

Pivotalises uuringus ja avatud pikendusega (N = 206) Tyvaso-ravi saanud patsientide pikaajalisel jälgimisel olid Kaplan-Meieri elulemuse hinnangud 1, 2 ja 3 aastaga 97%, 91% ja 82% võrra. Need kontrollimatud tähelepanekud ei võimalda võrdlust kontrollgrupiga, kellele ei manustatud Tyvasot, ja neid ei saa kasutada Tyvaso pikaajalise efekti kindlaksmääramiseks suremuse korral.

Patsientide informatsioon

Tyvaso
(Ti-vaso)
(treprostiniil) Sissehingamine

Mis on Tyvaso?

Tyvaso on retseptiravim, mida kasutatakse täiskasvanutel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) raviks, mis on kopsude arterites kõrge vererõhk.

Tyvaso võib parandada võimet harjutada. Teie toime võime väheneb 4 tundi pärast ravi Tyvasoga.
Ei ole teada, kas Tyvaso on ohustatud ja efektiivne alla 18-aastastel lastel.

Enne Tyvaso võtmist rääkige oma tervishoiuteenuse osutajale kõigist teie haigusseisunditest, sealhulgas juhul, kui:

  • kellel on kopsuhaigus, näiteks astma või krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (COPD)
  • on kopsuinfektsioon
  • kellel on maksaprobleemid või neeruhaigused
  • madal vererõhk
  • verejooksu probleemid
  • olete rase või plaanite rasestuda. Ei ole teada, kas Tyvaso kahjustab teie sündimist.
  • rinnaga toitmise või rinnaga toitmise plaani. Ei ole teada, kas Tyvaso läheb rinnapiima. Rääkige oma tervishoiuteenuste osutajaga parimast viisist oma lapse toitmiseks Tyvaso-ravi ajal.

Öelge oma tervishoiuteenuse osutajale kõikidest teie kasutatavatest ravimitest, kaasa arvatud retseptiravimid ja käsimüügiravimid, vitamiinid ja ravimpreparaadid. Tyvaso ja teised ravimid võivad üksteist mõjutada.

Öelge oma tervishoiuteenuse osutajale, kui te võtate:

  • ravimid, mida kasutatakse kõrge vererõhu või südamehaiguste raviks
  • ravimid, mis vähendavad vere hüübimist (antikoagulandid)
  • vee pillid (diureetikumid)
  • gemfibrosiil (Lopid)
  • rifampiin (Rimaktaan, Rifadin, Rifamate, Rifater)

Teadke ravimeid, mida te võtate. Hoidke nende loend ja näidake seda oma tervishoiuteenuse osutajale ja erialasele apteekrile uue ravimi saamisel.

Kuidas peaks Tyvasot kasutama?

  • Tyvaso sissehingamise süsteemi kaasasolevatest üksikasjalikest kasutusjuhenditest leiate juhiseid selle kohta, kuidas Tyvasot õigesti võtta.
  • Tyvasot tuleb kasutada ainult koos Tyvaso sissehingamise süsteemiga.
  • Ärge segage Tyvasot teiste ravimitega Tyvaso sissehingamise süsteemis.
  • Võtke Tyvasot täpselt nii, nagu teie tervishoiuteenuse osutaja seda ütleb. Teie tervishoiuteenuse osutaja võib vajadusel annust muuta.
  • Ärge neelake Tyvaso inhalatsioonilahust.
  • Tyvaso hingatakse (sisse hingates) suu kaudu kopsudesse. Tyvasot võetakse iga päev 4 nädalat eraldi nädalas. Seansid peaksid olema umbes 4 tundi.
  • Iga raviseanss kestab 2 kuni 3 minutit.
  • Vältige Tyvaso lahuse sattumist silma või nahale. Kui te kasutate Tyvasot silma või naha kaudu, loputage nahka või silmi kohe veega.
  • Kui te unustate Tyvaso annust, võtke tavaline annus nii kiiresti kui võimalik.
  • Kui te võtate liiga palju Tyvasot, helistage oma tervishoiuteenuse osutajale või minge kohe haiglasse lähedase haigla juurde.
  • Tyvaso ravi võimaliku viivituse vältimiseks peaks alati olema juurdepääs Tyvaso sissehingamise süsteemi seadmele.

Millised on Tyvaso võimalikud kõrvaltoimed?

Tyvaso võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas:

  • Madal vererõhk (sümptomaatiline hüpotensioon). Kui teil on madal vererõhk, võib Tyvaso teie vererõhku langetada.
  • Verejooksu probleemid. Tyvaso võib suurendada verejookse teket verelahustite (antikoagulandid) võtmisel.

Tyvaso kõige sagedasemad kõrvaltoimed on järgmised:

  • köha
  • peavalu
  • iiveldus
  • pearinglus
  • näo ja kaela punetus (punetus)
  • kõhulahtisus
  • kurgu ärritus ja valu
  • minestamine või teadvusekaotus

Need ei ole kõik Tyvaso võimalikud kõrvaltoimed.
Helistage oma arstile meditsiinilise abi saamiseks kõrvaltoimete kohta. Võite FDA-le teatada kõrvaltoimetest 1-800-FDA-1088-st.

Kuidas peaks Tyvaso hoidma?

  • Hoida temperatuuril 25 ° C (77 ° F), kui lubatud on 15 ° C kuni 30 ° C (vt. USP kontrollitud ruumitemperatuur).
  • Säilitage Tyvaso ampullid avamata fooliumikotist ja vältige valgust, kuni olete valmis neid kasutama.
  • Kui fooliumikotti avatakse ja hoitakse, võib Tyvaso ampulle kasutada kuni karbile trükitud aegumiskuupäevani. Ärge kasutage Tyvaso ampulle enne pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu.
  • Tyvaso ampule tuleb kasutada 7 päeva jooksul pärast fooliumikoti avamist.
  • Tyvasot võib Tyvaso inhalatsioonisüsteemi ravimvannis hoida kuni 1 päev. Viska ära allesjäänud Tyvaso, mis on päeva lõpus meditsiinipaketist lahkunud.

Hoidke Tyvasot ja kõiki ravimeid lastele kättesaamatus kohas.

Üldteave Tyvaso ohutu ja tõhusa kasutamise kohta.

Ravimeid võib mõnikord kasutada muudel eesmärkidel kui need, mis on loetletud patsiendi infolehes. Ärge kasutage Tyvasot haigusseisundis, mille jaoks seda ei määratud. Ärge andke Tyvasot teistele inimestele, isegi kui neil on samad sümptomid. See võib neid kahjustada. Teil on võimalik küsida oma tervishoiuteenuse osutajalt või eriala apteekrilt Tyvaso kohta teavet, mis on kirjutatud tervishoiutöötajate jaoks.

Millised on Tyvaso koostisained?

Aktiivne koostisaine: treprostiniil

Mitteaktiivsed koostisained: naatriumkloriid, naatriumtsitraat, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape ja süstevesi

Populaarsed Kategooriad