Trelstar

Anonim

TRELSTAR®
(triptoreliinpamoaat) süstitavateks suspensioonideks

KIRJELDUS

TRELSTAR on valge kuni kergelt kollane lüofiliseeritud kook. Pärast lahustamist on TRELSTAR piimjas välimus. See sisaldab triptoreliini pamoaatsoola, gonadotropinreleasingihormooni (GnRH) sünteetilist dekapeptiidi agonisti analoogi. Triptoreliinpamoaadi keemiline nimetus on 5-okso-L-prolüül-L-histidüül-L-trüptofüül-L-seryl-L-türosüül-D-trüptofüül-L-leutsüül-L-arginüül-L-prolüülglütsiinamiid (pamoaatsool ) Empiiriline valem on C 64 H 82 N 18 O 13 • C 23 H 16O 6 ja molekulmass on 1699, 9. Struktuurivalem on:

TRELSTARi tooted on steriilsed, lüofiliseeritud biolagunevad mikrograanulipreparaadid, mis tarnitakse üheannuseliste viaalide kujul. Iga TRELSTARi toote koostise kohta vaata tabelit 5.

Tabel 5: TRELSTARi koostis

KoostisosadTRELSTAR 3, 75 mgTRELSTAR 11, 25 mgTRELSTAR 22, 5 mg
triptoreliini pamoaat (baasühikud)3, 75 mg11, 25 mg22, 5 mg
polü-d, l-laktiid-ko-glükoliid136 mg118 mg182 mg
mannitool, USP69 mg76 mg68 mg
karboksümetüültselluloosnaatrium, USP24 mg27 mg24 mg
polüsorbaat 80, NF1, 6 mg1, 8 mg1, 6 mg

Kui TRELSTAR-i sisaldavale viaalile lisatakse 2 ml steriilset vett ja segatakse, moodustatakse suspensioon, mis on ette nähtud intramuskulaarseks süstimiseks. TRELSTAR on saadaval kahes pakendi koostises: a) TRELSTAR viaal üksi või (b) TRELSTAR viaal pluss MIXJECT viaali adapter ja eraldi süstel, mis sisaldab steriilset süstevett, USP, 2 ml, pH 6 kuni 8, 5.

INDIKATSIOONID

TRELSTAR on näidustatud kaugelearenenud eesnäärmevähi palliatiivseks raviks (vt Kliinilised uuringud ).

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Annustamisinfo

TRELSTAR'i tuleb manustada arsti järelevalve all .

TRELSTAR'i manustatakse üksiku intramuskulaarse süstina mõlemas tuhares. Annustamisgraafik sõltub valitud toote tugevusest (tabel 1). Lüofiliseeritud mikrograanulid tuleb lahustada steriilses vees . Teisi lahjendeid ei tohi kasutada.

Tabel 1: TRELSTAR soovitatav annus

Annus3, 75 mg11, 25 mg22, 5 mg
Soovitatav annus1 süsti iga 4 nädala järel1 süsti iga 12 nädala järel1 süsti iga 24 nädala järel

Erinevate vabanemisomaduste tõttu ei ole doosi tugevused lisandilised ja need tuleb valida soovitud doseerimisgraafiku alusel.

Suspensioon tuleb manustada kohe pärast lahustamist.

Sarnaselt teistele intramuskulaarse süstimise teel manustatavatele ravimitele tuleb süstekohta regulaarselt vaheldumisi muuta.

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvuse muutuse suhtes, kui lahus ja anum seda lubavad.

TRELSTARi valmistamise juhised

Enne alustamist lugege juhiseid täielikult.

  • Peske käed seebiga ja kuuma veega ning pange kindad vahetult enne süstimise ettevalmistamist.
  • Asetage viaal seistes püstiasendisse puhtas ja tasasel pinnal, mis on kaetud steriilse padja või lapiga.
  • Eemaldage Flip-Off® nupp viaali ülaosast, näidates kummikorgi.
  • Desinfitseerige kummikork alkoholipuhastusega. Alkoholi pühkige ära ja laske korgil kuivada.
  • Steriilse nõelaga 21-meetrilise nõelaga süstla abil eemaldage 2 ml steriilset süstevett ja süstige viaali.
  • Vajadusel raputage osakeste põhjalikult hajus, et saada ühtlane suspensioon. Suspensioon tundub piimjas.
  • Tõmmake aeglaselt lahustunud suspensiooni kogu sisu süstlasse.
  • Suspensioon tuleb manustada kohe pärast lahustamist.
  • Süstida patsient süstlakomponendiga mõlemas suunas.

TRELSTARi rekonstrueerimise juhised koos MIXJECT SYSTEM'iga

Enne alustamist lugege juhiseid täielikult.

MIXJECTi ettevalmistamine

Peske käed seebiga ja kuuma veega ning pange kindad vahetult enne süstimise ettevalmistamist. Asetage pitseeritud salv puhtale, tasasele pinnale, mis on kaetud steriilse padja või riidega. Puhastage kate salve ja eemaldage MIXJECTi komponendid ja TRELSTAR viaal. Eemaldage Flip-Off nupp viaali ülaosast, näidates kummikorgi. Asetage viaal seatud püstiasendisse ettevalmistatud pinnal. Desinfitseerige kummikork alkoholipuhastusega. Alkoholi pühkige ära ja laske korgil kuivada. Liikuge MIXJECTi aktiveerimisele.

MIXJECT aktiveerimine

KUIDAS TOETUD

Annustamisvormid ja tugevused

Süstitav suspensioon : 3, 75 mg, 11, 25 mg, 22, 5 mg.

Ladustamine ja käitlemine

TRELSTAR on saadaval ühekordse annusega viaalis flip-off-pudeliga, mis sisaldab steriilset lüofiliseeritud triptoreliinpamoaat-mikrograanulid, mis on lisatud piimhappe ja glükoolhapete biolagunevasse kopolümeeri.

TRELSTAR on saadaval ka TRELSTAR MIXJECTi ühekordse annuse manustamissüsteemis, mis koosneb Flip-Off-pudelit sisaldavast viaalist, mis sisaldab steriilset lüofiliseeritud triptoreliinpamoaadi mikrograanuleid, mis on lisatud piimhappe ja glükoolhapete biolagunevasse kopolümeerisse, MIXJECTi viaali adapterit ja eelnevalt täidetud steriilse süsteveega steriilne süstal, USP, 2 ml, pH 6 kuni 8, 5.

TRELSTAR 3, 75 mg - NDC 52544-153-02 (üheannuseline viaal) ja NDC 52544-189-76 (TRELSTAR 3, 75 mg koos ühekordse annusega MIXJECTi manustamissüsteemiga)

TRELSTAR 11, 25 mg - NDC 52544-154-02 (ühekordse annuse viaal) ja NDC 52544-188-76 (TRELSTAR 11, 25 mg koos ühekordse annusega MIXJECTi manustamissüsteemiga)

TRELSTAR 22, 5 mg - NDC 52544-156-02 (ühekordse annuse viaal) ja NDC 52544-092-76 (TRELSTAR 22, 5 mg koos ühekordse annuse manustamissüsteemiga MIXJECT)

Ladustamine

Hoida temperatuuril 20-25 ° C (68-77 ° F). (Vt USP kontrollitud ruumitemperatuur.) Mitte külmutada TRELSTARit MIXJECTiga.

Distributed By: Actavis Pharma, Inc., Parsippany, NJ 07054 USA. Tootja: Debio RP, CH-1920 Martigny, Šveits. MIXJECTi toodab: Medimop Medical Projects Ltd., Ra'anana, Iisrael. Steriilse süsteveega varustatud eeltäidetud süstalt toodab: Abbott Biologicals BV, Olst, Madalmaad. Kõigi meditsiiniliste päringute kohta pöörduge: ACTAVIS Medical Communications, Parsippany, NJ 07054 USA. 800-272-5525. Muudetud: juuli 2014.

KÕRVALMÕJUD

Kliiniliste uuringute kogemus

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi laialdaselt erinevates tingimustes, ei saa ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi peegeldada praktikas täheldatud määrasid.

Kolme TRELSTARi koostise ohutust hinnati kliinilistes uuringutes, kus osalesid kaugelearenenud eesnäärmevähiga patsiendid. Esimesel süstimisel järgnenud esimese nädala jooksul tõusis keskmine testosterooni tase kõrgemal kui baasjoone tase, seejärel langes seejärel ravi alustamistase või alanemine teise ravinädala lõpuks. Testosterooni taseme mööduv suurenemine võib olla seotud haigusnähtude ja -sümptomite, sealhulgas luuvalu, neuropaatia, hematuria ja kusepõie või põie väljalangemise ajutise halvenemisega. On esinenud isoleeritud seljaaju kokkusurumise juhtumeid nõrkusega või alajäsemete paralüüsiga (vt HOIATUSED JA HOIITUSED).

Kliinilistes uuringutes kolme TRELSTARi koostise kohta teatatud kõrvaltoimed on toodud tabelis 2, tabelis 3 ja tabelis 4. Sageli on metastaatilise prostatiidi vähiga patsientidel raske hinnata põhjuslikku seost. Suurem osa triptoreliiniga seotud kõrvaltoimetest tuleneb selle farmakoloogilisest toimest, st seerumi testosterooni taseme muutustest, kas testosterooni suurenemisest ravi alustamisel või testosterooni kastreerimise järgselt vähenenud. Võib esineda lokaalseid reaktsioone süstekohas või allergilisi reaktsioone.

Järgmistel kõrvaltoimetel oli teatatud, et raviarst on määranud võimaliku või tõenäolise suhte raviga vähemalt 1% -l patsientidest, kes said TRELSTAR 3, 75 mg.

Tabel 2: TRELSTAR 3, 75 mg: raviga seotud kõrvaltoimed, mida teatas ravi ajal 1% või rohkem patsientidest

Kõrvaltoimed * TRELSTAR 3, 75 mg
N = 140
N%
Rakenduse saidihäired
Süstekoha valu53.6
Keha tervena
Kuum loputus8258, 6
Valu32.1
Jalg valu32.1
Väsimus32.1
Kardiovaskulaarsed häired
Hüpertensioon53.6
Kesk- ja perifeerse närvisüsteemi häired
Peavalu75.0
Pearinglus21.4
Seedetrakti häired
Kõhulahtisus21.4
Oksendamine32.1
Lihas-skeleti süsteemsed häired
Skeletivalu1712.1
Psühhiaatrilised häired
Unetus32.1
Impotentsus107.1
Emotsionaalne labiilsus21.4
Punaste vererakkude häired
Aneemia21.4
Naha ja appendageerimishäired
Pruritus21.4
Kuseteede häired
Kuseteede infektsioon21.4
Uriini kinnipidamine21.4
* TRELSTAR 3, 75 mg kõrvaltoimed on kodeeritud WHO kõrvaltoimete terminoloogias (WHOART)

Teadaolevalt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, millel on võimalik või tõenäoline seos raviga, mida raviarst määrab vähemalt 1% patsientidest, kes saavad TRELSTARi 11, 25 mg.

Tabel 3: TRELSTAR 11, 25 mg: raviga seotud kõrvaltoimed, mida teatas ravi ajal 1% või rohkem patsientidest

Kõrvaltoimed * TRELSTAR 11, 25 mg
N = 174
N%
Rakenduse veebisait
Süstekoha valu74.0
Keha tervena
Kuum loputus12773, 0
Jalg valu95.2
Valu63.4
Seljavalu52.9
Väsimus42.3
Valu rinnus31.7
Asteenia21.1
Perifeerne turse21.1
Kardiovaskulaarsed häired
Hüpertensioon74.0
Sõltuv ödeem42.3
Kesk- ja perifeerse närvisüsteemi häired
Peavalu126.9
Pearinglus52.9
Jalakrambid31.7
Endokriin
Rindade valu42.3
Günekomastia31.7
Seedetrakti häired
Iiveldus52.9
Kõhukinnisus31.7
Düspepsia31.7
Kõhulahtisus21.1
Kõhuvalu21.1
Maksa ja sapiteede süsteem
Ebanormaalne maksafunktsioon21.1
Ainevahetus- ja toitumishäired
Turse jalgades116.3
Suurenenud leeliseline fosfataas31.7
Lihas-skeleti süsteemsed häired
Skeletivalu2313.2
Artralgia42.3
Müalgia21.1
Psühhiaatrilised häired
Libiido vähenemine42.3
Impotentsus42.3
Unetus31.7
Anoreksia31.7
Hingamisteede häired
Köhimine31.7
Hingeldus21.1
Farüngiit21.1
Nahk ja appendiad
Lööve31.7
Kuseteede häired
Düsuuria84.6
Uriini kinnipidamine21.1
Nägemise häired
Silmavalu21.1
Konjunktiviit21.1
* TRELSTAR 11, 25 mg kõrvaltoimed on kodeeritud WHO kõrvaltoimete terminoloogias (WHOART)

Järgmisi kõrvaltoimeid esines vähemalt 5% patsientidest, kes said TRELSTARi 22, 5 mg. Tabel sisaldab kõiki reaktsioone, sõltumata sellest, kas raviarst on neile TRELSTARile määranud või mitte. Tabelis on ka nende kõrvaltoimete esinemissagedus, mille raviarst leidis, et neil on mõistlik põhjuslik seos või mille suhet pole võimalik hinnata.

Tabel 4: TRELSTAR 22, 5 mg: kõrvaltoimed, mida on teatatud 5% või rohkematel patsientidel ravi ajal

Kõrvaltoimed * TRELSTAR 22, 5 mg
N = 120
Ravi-EmergentRavi-Seotud
N%N%
Üldised häired ja manustamiskoha tingimused
Perifeersed tursed65.000
Infektsioonid ja infestatsioonid
Gripp1915, 800
Bronhiit65.000
Endokriin
Suhkurtõbi / hüperglükeemia65.000
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Seljavalu1310.810, 8
Artralgia97.510, 8
Valu jäsemetes97.510, 8
Närvisüsteemi häired
Peavalu97.521.7
Psühhiaatrilised häired
Unetus65.010, 8
Neerude ja kuseteede häired
Kuseteede infektsioon1411.600
Uriini kinnipidamine65.000
Reproduktiivsüsteem ja rinnanäärme häired
Erektiilne düsfunktsioon1210.01210.0
Testikulaarne atroofia97.597.5
Vaskulaarsed häired
Kuum loputus8772, 58671, 7
Hüpertensioon1714.210, 8
* TRELSTARi 22, 5 mg kõrvaltoimed on kodeeritud regulatiivse meditsiini sõnastikuga (MedDRA)

Laboratoorsete väärtuste muutused ravi ajal

10% -l või enamalisest patsientidest täheldati järgmisi kõrvalekaldeid laboratoorsetes väärtustes, mis ei olnud algtasemel:

TRELSTAR 3, 75 mg: ravi ajal ei tuvastatud kliiniliselt olulisi muutusi laboratoorsetes väärtustes.

TRELSTAR 11, 25 mg: päeval 253 külastuse ajal vähenes hemoglobiini ja RBC sisaldus ning suurenes glükoos, BUN, SGOT, SGPT ja aluseline fosfataas.

TRELSTAR 22, 5 mg: uuringu käigus tuvastati hemoglobiinisisalduse vähenemine ning suurenenud glükoos ja maksa transaminaasid. Enamus muudatustest olid kerged või mõõdukad.

Turustamisjärgne kogemus

Gonadotropiini vabastavate hormoonide agonisti kasutamise järgselt on leitud järgmised kõrvaltoimed. Kuna need reaktsioonid on vabatahtlikult teatatud ebakindla suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või luua põhjuslik seos ravimite kokkupuutega.

Turustamisjärgse järelevalve järel on gonadotropiini vabastavate hormoonide agonistide manustamise järgselt harva teatatud hüpofüüsi apopleksist (kliiniline sündroom, mis on sekundaarne hüpofüüsi infarktsioonile). Enamikul nendest juhtudest diagnoositi hüpofüüsi adenoomil enamus hüpofüüsi apopleksiajuhtumeid, mis tekkisid 2 nädala jooksul pärast esimese annuse manustamist ja mõned esimese tunni jooksul. Nendel juhtudel on hüpofüüsi apopleksia esinenud äkiline peavalu, oksendamine, visuaalsed muutused, oftalmopleegia, vaimse seisundi muutused ja mõnikord ka südame-veresoonkonna kollaps. Vaja on kohest arstiabi.

Müügiloa saamise järgselt on teatatud krambidest ja trombemboolilistest sündmustest, sealhulgas, kuid mitte ainult, kopsuemboolia, tserebrovaskulaarne õnnetus, müokardiinfarkt, süvaveenide tromboos, mööduv isheemiline atakk ja tromboflebiit.

RAVIVAHETID

Trioretaliiniga ei ole läbi viidud ravimitevahelisi koostoimeuuringuid.

Inimese farmakokineetilised andmed triptoreliiniga näitavad, et koe lagunemisega kaasnevad C-terminaalsed fragmendid kas täielikult lagundatakse kudedes või laguneb kiiresti plasmas või neerude kaudu. Seetõttu ei ole maksa mikrosomaalsed ensüümid tõenäoliselt seotud triptoreliini ainevahetusega. Kuid asjakohaste andmete puudumisel ja ettevaatusabinõuna ei tohiks hüperprolaktineemiavastaseid ravimeid samaaegselt kasutada koos triptoreliiniga, kuna hüperprolaktineemia vähendab hüpofüüsi GnRH retseptorite arvu.

HOIATUSED

Kuulub osana KAHJUSTUSTE jaotisest.

HOIITUSED

Ülitundlikkusreaktsioonid

Teatatud on anafülaktiline šokk, ülitundlikkus ja angioödeemarütot kuni triptoreliini manustamiseni. Ülitundlikkusreaktsiooni korral tuleb ravi TRELSTARiga kohe katkestada ja manustada sobivat toetavat ja sümptomaatilist ravi.

Läbipaistev seerumi testosterooni suurenemine

Esialgu põhjustab triptoreliin nagu ka teisi GnRH-i agonistid seerumi testosterooni taseme mööduvat suurenemist. Selle tulemusena on GnRH agonistidega teatatud üksikutest eesnäärmevähi sümptomite ja sümptomite halvenemisest esimese ravinädala jooksul. Patsiendil võib tekkida sümptomite süvenemine või uute sümptomite tekkimine, sealhulgas luuvalu, neuropaatia, hematuria või ureetra või põie väljavoolu obstruktsioon (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ).

Metastaatilised selgroolüli ja kuseteede obstruktsioon

GnRH-i agonistidega on teatatud seljaaju kokkusurumisest, mis võib kaasa aidata nõrkusele või halvamisele koos surmaga lõppevate komplikatsioonidega või ilma. Kui seljaaju tihendus või neerupuudulikkus areneb, tuleb nende tüsistuste standardne ravi alustada ja äärmuslikel juhtudel kaaluda viivitamatut orhiekektoomi.

Metastaatiliste selgrootõlgede ja / või ülemise või alumiste kuseteede obstruktsiooniga patsiente tuleb esimese paari nädala jooksul hoolikalt jälgida.

Mõju QT / QTc intervallile

Androgeensi puuduse ravi võib pikendada QT / QTc intervalli. Pakkujad peaksid kaaluma, kas androgeeni deprivatsioonravi eelised kaaluvad üles võimaliku riski kaasasündinud pika QT-i sündroomi, südame paispuudulikkuse, sagedaste elektrolüütide tasakaaluhäirete ja patsientide ravimisel, kes teadaolevalt pikendavad QT-intervalli. Elektrolüütide kõrvalekaldeid tuleks korrigeerida. Kaaluge elektrokardiogrammide ja elektrolüütide regulaarset jälgimist.

Hüperglükeemia ja diabeet

GnRH agonistidega meestel on kirjeldatud hüperglükeemiat ja suurenenud diabeedi riski. Hüperglükeemia võib esineda suhkurtõve tekkimisel või glükeemilise kontrolli halvenemisel suhkurtõvega patsientidel. GnRH-i agonistiga ravitavatel patsientidel jälgib regulaarselt vere glükoosisisaldust ja / või glükosüülitud hemoglobiini (HbA1c) ning ravib hüperglükeemia või diabeedi ravi praegust praktikat.

Kardiovaskulaarsed haigused

Seoses GnRH agonistide kasutamisega meestel on teatatud müokardi infarkti, südame äkksurma ja insuldi suurenenud riskist. Risk tundub olevat madal, võttes arvesse teatatud koefitsientide suhet, ning seda tuleks hoolikalt hinnata koos kardiovaskulaarsete riskifaktoritega eesnäärmevähiga patsientide ravi määramisel. GnRH-i agonistidega patsiente tuleb jälgida südame-veresoonkonna haiguste arengut toetavate sümptomite ja sümptomite suhtes ning neid tuleb juhtida vastavalt praegusele kliinilisele praktikale.

Laboratoorsed testid

TRELSTARi vastust tuleb jälgida seerumi taseme määramisega regulaarselt või näidustatud testosterooni tasemega.

Laboratoorsete testide koostoimed

Triptoreliini krooniline või pidev manustamine terapeutilistes annustes põhjustab hüpofüüsi-kubeme telje supressiooni. Seetõttu võib ravi ajal ja pärast ravi katkestamist hüpofüsi-sugurakkude funktsiooni diagnoosikatsed olla eksitavad.

Mittekliiniline toksikoloogia

Kartsinogenees, mutageensus, viljakuse langus

Rottidel põhjustasid annused 120, 600 ja 3000 mcg / kg iga 28 päeva tagant (ligikaudu 0, 3, 2 ja 8 korda inimese kevitusdoosist vastavalt kehapinna suurusele), mille tagajärjel suurenes suremus raviperioodil 13 ... 19 kuud. Healoomuliste ja pahaloomuliste hüpofüüsi kasvajate ja histiosarkoomide esinemissagedust suurendati annusega seotud viisil. Hiirtel, kellele manustati triptoreliini 18 kuu jooksul, annuseid kuni 6000 μg / kg iga 28 päeva järel (ligikaudu 8 korda suurem kui inimese kevade annus kehapinna piires), ei täheldatud onkogeenset toimet.

Mutageensuse uuringud, mis viidi läbi triptoreliiniga, kasutades bakteriaalseid ja imetajate süsteeme ( in vitro Amesi test ja kromosomaalse aberratsiooni test CHO rakkudes ja in vivo hiire mikrotuumakatses), ei andnud mutageenset potentsiaali.

Pärast 60päevast subkutaanset manustamist, millele järgneb vähemalt neli seostumist enne seostumist, manustatakse triptoreliini annustega 2, 20 ja 200 μg / kg päevas soolalahuses (ligikaudu 0, 2, 2 ja 16 korda hinnangulisest inimese päevasest annusest aeglaselt vabanevate mikrosfääride (~ 20 mikrogrammi / kg / päevas) põhjal ei mõjutanud emaste rottide fertiilsust ega üldist reproduktiivset funktsiooni.

Triatropeeni toime hindamiseks meeste viljakusele uuringuid ei läbi.

Kasuta spetsiifilistes populatsioonides

Rasedus

Rasedus X-kategooria (vt lõik " VASTUNÄIDUSTUSED ").

TRELSTAR on vastunäidustatud naistel, kes saavad või võivad rasestuda ravimi võtmise ajal. TRELSTAR-ravi ajal tekkinud oodatavad hormonaalsed muutused suurendavad raseduse kaotuse ohtu. Kui seda ravimit kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi võtmise ajal, tuleb patsiendile teada anda võimalikku ohtu lootele.

Rasedate rottidel manustati triptoreliini annuste 2, 10 ja 100 mikrogrammi / kg / päevas (ligikaudu 0, 2, 0, 8 ja 8 korda hinnangulist inimese päevast annust kehapinna piires) organogeneesi ajal. Ema toksilisus ja embrüo-loote toksilisus. Embrüo-loote toksilisus hõlmas eelimplantaatidest kadu, resorptsiooni suurenemist ja keskmise eluvõimeliste loodete arvu suurenenud annuste suurenemist. Rottidel ja hiirtel ei täheldatud teratogeenset toimet elujõulistele lootetele. Hiirtele manustatavad annused olid 2, 20 ja 200 mikrogrammi / kg / päevas (ligikaudu 0, 1, 0, 7 ja 7 korda suuremad hinnangulist inimese päevasest annusest kehapinna järgi).

Hooldavad emad

TRELSTAR'i ei ole näidustatud kasutamiseks naistel (vt NÕUDED JA KASUTAMINE ). Ei ole teada, kas triptoreliin eritub inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ja TRELSTARi imetavate imetajate tõsiste kõrvaltoimete tõttu, tuleb otsustada kas katkestada imetamine või lõpetada ravimi võtmine, võttes arvesse ravimi olulisust emale.

Pediaatriline kasutamine

Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud.

Geriatriline kasutamine

Eesnäärmevähk esineb peamiselt vanemas elanikkonnas. TRELSTARi kliinilisi uuringuid on läbi viidud peamiselt ≥ 65-aastastel patsientidel (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ja kliinilised uuringud ).

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkusega isikutel oli suurem ekspositsioon kui noortel tervetel meestel (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega isikutel oli suurem ekspositsioon kui noortel tervetel meestel (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ).

ÜLEVAADE

Üleannustamise kogemus kliinilistes uuringutes puudub. Ühekordse annuse toksilisuse uuringutes hiirte ja rottidega oli tritoreliini subkutaanne LD50 400 mg / kg hiirtel ja 250 mg / kg rottidel vastavalt ligikaudu 500 ja 600 korda vastavalt inimese kehakaalu hinnangulisele igapäevasele annusele. Üleannustamise korral tuleb ravi kohe katkestada ja manustada sobivat toetavat ja sümptomaatilist ravi.

VASTUNÄIDUSTUSED

Ülitundlikkus

TRELSTAR on vastunäidustatud isikutele, kellel on teadaolev ülitundlikkus triptoreliini või ravimi mis tahes muu komponendi või teiste GnRH agonistide või GnRH suhtes (vt HOIATUSED JA VAHEMISED ).

Rasedus

TRELSTAR võib rasedale manustamise järgselt kahjustada lootekahjustusi. Oodatavad hormonaalsed muutused, mis ilmnevad TRELSTAR-ravi korral, suurendavad raseda naise raseduse ja lootekahjustuse ohtu rasedale naistele (vt " Kasutamine teatud populatsioonides" ). TRELSTAR on vastunäidustatud naistel, kes rasestuvad või võivad rasestuda. Kui seda ravimit kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi võtmise ajal, tuleb patsiendile teada anda võimalikku ohtu lootele.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevusmehhanism

Triptoreliin on sünteetiline dekapeptiidne gonadotropiini vabastava hormooni agonistlik analoog (GnRH). In vitro uuringute võrdlus näitas, et triptoreliin oli 100-kordselt aktiivsem kui looduslik GnRH, stimuleerides hormoonide vabastamist hormooni hajutatud roti hüpofüüsirakkude monokihtidest ja 20 korda rohkem aktiivsena kui looduslik GnRH, nihutades 125I-GnRH-d hüpofüüsi retseptori saitidelt. Loomuuringutes leiti, et triptoreliinpamoaadil on luteiniseerivat hormooni vabastavat toimet 13 korda ja 21 korda kõrgem folliikuleid stimuleerivat hormooni vabastavat toimet võrreldes loodusliku GnRH-ga.

Farmakodünaamika

Pärast esimest manustamist esineb luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH), testosterooni ja östradiooli ringleva taseme mööduvat suurenemist (vt kõrvaltoimed ). Pärast kroonilist ja pidevat manustamist, tavaliselt 2 ... 4 nädalat pärast ravi alustamist, on täheldatud püsivat LH ja FSH sekretsiooni vähenemist ja munandite steroidogeneesi märgatavat vähenemist. Saadud on seerumi testosterooni kontsentratsiooni langus tasemeni, mida tavaliselt esineb kirurgiliselt kastreeritud meestel. Järelikult on tulemuseks, et sellistest hormoonidest sõltuvad koed ja funktsioonid muutuvad vaikseks. Need toimed on pärast ravi lõppu tavaliselt pöörduvad.

Pärast TRELSTARi ühe intramuskulaarset süstimist:

TRELSTAR 3, 75 mg: seerumi testosterooni sisaldus suurenes esmakordselt, jõudes 4. päeval ja vähenes seejärel 4 nädala madalale tasemele tervetel meestel vabatahtlikel.

TRELSTAR 11, 25 mg: seerumi testosterooni sisaldus suurenes esmakordselt, suurenedes 2.-3. Päeval ja seejärel vähenes madala tasemega 3. kuni 4. nädalal arenenud eesnäärmevähiga meestel.

TRELSTAR 22, 5 mg: seerumi testosterooni sisaldus suurenes esmakordselt, jõudes 3. päeval ja vähenes seejärel madala tasemega meestel 3 kuni 4 meestel, kellel oli kaugelearenenud eesnäärmevähk.

Farmakokineetika

Tervetel meestel läbi viidud farmakokineetiliste uuringute tulemused näitavad, et pärast intravenoosse boolusannuse manustamist jaotatakse ja eemaldatakse triptoreliin vastavalt 3-sektsioonilisele mudelile ja vastav poolväärtusaeg on ligikaudu 6 minutit, 45 minutit ja 3 tundi.

Imendumine

Pärast TRELSTARi ühe intramuskulaarset süstimist eesnäärmevähiga patsientidele ilmnes keskmiste maksimaalsete seerumikontsentratsioonide 28, 4 ng / ml, 38, 5 ng / ml ja 44, 1 ng / ml kohta 1 ... 3 tunni jooksul pärast 3, 75 mg, 11, 25 mg ja 22, 5 mg ravimvormid.

Triptoreliin ei kogunenud 9 kuu jooksul (3, 75 mg ja 11, 25 mg) või 12 kuu jooksul (22, 5 mg) ravile.

Levitamine

Turustamisjärgne kogus pärast ühekordset intravenoosset boolusannust 0, 5 mg triptoreliini peptiidi oli tervetel meestel vabatahtlikel 30 ... 33 L. Puuduvad tõendid selle kohta, et triptoreliin seondub kliiniliselt oluliste kontsentratsioonidega plasmavalkudega.

Ainevahetus

Triptoreliini metabolism inimestel ei ole teada, kuid see tõenäoliselt ei sisalda maksa mikrosomaalseid ensüüme (tsütokroom P-450). Samuti on teadmata, et triptoreliin mõju teiste ravimit metaboliseerivate ensüümide aktiivsusele ei ole teada. Siiani ei ole kindlaks tehtud triptoreliini metaboliite. Farmakokineetilised andmed näitavad, et koe lagunemisega tekitatud C-terminaalsed fragmendid kas kudedes täielikult lagunevad või plasmas kiiresti degradeeruvad või neerud läbivad.

Eritumine

Triptoreliin eritub nii maksa kui ka neerude kaudu. Pärast 0, 5 mg triptoreliini peptiidi intravenoosset manustamist kuuele tervele meessoost vabatahtlikule, kelle kreatiniini kliirens oli 149, 9 ml / min, eritus 41, 7% annusest uriiniga intaktse peptiidina ja kogu triptoreliini kliirens oli 211, 9 ml / min. See protsent suurenes 62, 3% -l patsientidel, kellel oli madalam kreatiniini kliirens (89, 9 ml / min). Samuti on täheldatud, et triptoreliini (patsient anuriaalne, CIcreat = 0) mittenurgiline kliirens oli 76, 2 ml / min, mis näitab, et triptoreliini eliminatsioon mitrenaalne on peamiselt sõltuv maksas.

Eripopulatsioonid

Vanus ja rass

Vanuse ja rassi mõju triptoreliini farmakokineetikale ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kuid farmakokineetilised andmed, mis saadi noortel tervetel meestel vabatahtlikel vanuses 20 ... 22 aastat kreatiniini kliirensi suurenemisega (ligikaudu 150 ml / min), näitasid, et triptoreliini eliminatsioon sellel noorel populatsioonil oli kaks korda kiirem, võrreldes mõõduka neerupuudulikkusega patsientidega. See on seotud asjaoluga, et triptoreliini kliirens on osaliselt korrelatsioonis kogu kreatiniini kliirensiga, mis teadaolevalt väheneb koos vanusega (vt " Kasutamine teatud populatsioonides" ).

Pediaatriline

TRELSTAR'i ei ole hinnatud alla 18-aastastel patsientidel (vt. Kasutamine eripopulatsioonides ).

Maksa- ja neerukahjustus

Pärast 0, 5 mg triptoreliini intravenoosset boolussüsti, ei mõjutanud kahe jaotus-poolväärtusaega neeru- ja maksakahjustus. Kuid neerupuudulikkus põhjustas kogu triptoreliini kliirensi vähenemise, mis oli proportsionaalne kreatiniini kliirensi vähenemisega, samuti jaotusruumala suurenemisega ja sellest tulenevalt eliminatsiooni poolväärtusaja suurenemisega (vt tabel 6). Maksapuudulikkusega patsientidel oli triptoreliini kliirensi vähenemine suurem kui neerupuudulikkuse korral. Jaotuse mahu minimaalse tõusu tõttu oli maksapuudulikkusega isikutel eliminatsiooni poolväärtusaeg sarnane neerupuudulikkusega patsientidele. Neeru- või maksapuudulikkusega isikutel oli 2 ... 4 korda suurem ekspositsioon (AUC väärtused) kui noortel tervetel meestel (vt Kasutamine spetsiifilistes populatsioonides ).

Tabel 6: Farmakokineetilised parameetrid (keskmine ± SD) tervislikel vabatahtlikel ja eripopulatsioonidel Pärast intravenoosset IV booluse süstimist 0, 5 mg triptoreliini

GruppCmax (ng / ml)AUCinf (h • ng / ml)Clp
(ml / min)
Clrenal
(ml / min)
t½ (h)Clcreat (ml / min)
6 tervet meessoost vabatahtlikku48, 2 ± 11, 836, 1 ± 5, 8211, 9 ± 31, 690, 6 ± 35, 32, 81 ± 1, 21149, 9 ± 7, 3
6 mõõduka neerukahjustusega meestel45, 6 ± 20, 569, 9 ± 24, 6120, 0 ± 45, 023, 3 ± 17, 66, 56 ± 1, 2539, 7 ± 22, 5
6 raske neerukahjustusega meestel46, 5 ± 14, 088, 0 ± 18, 488, 6 ± 19, 74, 3 ± 2, 97, 65 ± 1, 258, 9 ± 6, 0
6 maksahaigusega meestel54, 1 ± 5, 3131, 9 ± 18, 157, 8 ± 8, 035, 9 ± 5, 07, 58 ± 1, 1789, 9 ± 15, 1

Kliinilised uuringud

TRELSTAR 3, 75 mg

TRELSTAR 3, 75 mg uuriti randomiseeritud, aktiivse kontrollprooviga 277 kaugelearenenud eesnäärmevähiga meestel. Kliiniliste uuringute populatsioon koosnes 59, 9% Kaukaasia, 39, 3% Must ja 0, 8% Muu. Riskirühmade vahel ei täheldatud triptoreliini vastuses täheldatud erinevusi. Mehed olid 47-89-aastased (keskmine = 71 aastat). Patsiendid said kas TRELSTAR 3, 75 mg (N = 140) või heakskiidetud GnRH agonisti 9 kuud kuus. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad olid kastreerimise saavutamine 29. päeval ja kastreerimise säilitamine päeval 57 kuni 253. päevani.

TRELSTAR 3, 75 mg-ga ravitud patsientidel saavutati 29 päeva päeval 125-st 137-st (91, 2% -l) patsiendist ja 57-ndal päeval 97, 7% -l patsientidest kestusjärgus seerumi testosterooni (<1, 735 nmol / l, vastab 50 ng / dl) . Seerumi testosterooni kastratsiooni tase 57. päeval kuni 253. päevani leiti 96, 2% -l patsientidest, keda raviti TRELSTAR 3, 75 mg-ga.

Ägeda kroonilise põletiku nähtuse olemasolu uuriti ka sekundaarselt efektiivsuse tulemusnäitajana. LH tasemed seerumis mõõdeti 2 tunni jooksul pärast korduvat TRELSTAR 3, 75 mg manustamist 85. ja 169. päeval. 126-st patsiendist (98, 4%) 85-st päeval oli 112 seerumi LH tase 1, 0 RÜ / l 2 tunni jooksul pärast annustamist, mis näitab hüpofüüsi gonadotroofi retseptorite desensibiliseerumist.

TRELSTAR 11, 25 mg

TRELSTAR 11, 25 mg uuriti randomiseeritud, aktiivse kontrollprooviga 346 kaugelearenenud eesnäärmevähiga meestel. Kliiniliste uuringute populatsioon koosnes 48% -st Kaukaasia, 38% Must ja 15% Muu. Riskirühmade vahel ei täheldatud triptoreliini vastuses täheldatud erinevusi. Mehed olid vanuses 45 kuni 96 aastat (keskmine = 71 aastat). Patsiendid said kas TRELSTAR 11, 25 mg (N = 174) iga 12 nädala järel kokku kuni 3 annust (maksimaalne raviperiood 253 päeva) või TRELSTAR 3, 75 mg (N = 172) iga 28 päeva tagant kokku kuni 9 annust . Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad olid kastreerimise saavutamine 29. päeval ja kastreerimise säilitamine päeval 57 kuni 253. päevani.

Seerumi testosterooni kastratsiooni tasemed (<1, 735 nmol / l, mis vastab 50 ng / dl) saavutati päeval 29 167-st 171-st (97, 7% -lt) patsiendilt, kes said TRELSTAR 11, 25 mg ja seerumi testosterooni kastratsiooni taset päeval 57 kuni 253 päeva jooksul leiti 94, 4% TRELSTAR 11, 25 mg-ga ravitud patsientidest.

TRELSTAR 22, 5 mg

TRELSTAR 22, 5 mg uuriti 120 meeleoluna kaugelearenenud eesnäärmevähiga mitte võrdlevas uuringus. Kliiniliste uuringute populatsioon koosnes 64% -st Kaukaasia, 23% mustast ja 13% -st teisest, keskmine vanus oli 71, 1 aastat (vahemikus 51-93). Patsiendid said TRELSTARi 22, 5 mg (N = 120) iga 24 nädala järel kokku 2 annusega (maksimaalne raviperiood 337 päeva). Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid kastreerimise saavutamist 29. päeval ja kastreerimise säilimist 57. päeval kuni 337. päevani.

Päeval 29 saavutati 97, 5% (117 patsiendil 120-st) TRELSTAR-i 22, 5 mg-ga ravitud patsientidest seerumi testosterooni kestratsioonitasemed (≤ 1, 735 nmol / l, vastab 50 ng / dl). Kastreerimine säilis 93, 3% -l patsientidest ajavahemikul 57. päevast kuni 337. päevani.

TRELSTARi kliiniliste uuringute kokkuvõte on esitatud tabelis 7.

Tabel 7: TRELSTARi kliiniliste uuringute kokkuvõte

Toote tugevus3, 75 mg11, 25 mg22, 5 mg
Patsientide arv137171120
Raviskeemiga 4 nädala järeliga 12 nädala järeliga 24 nädala järel
Uuringu kestus253 päeva253 päeva337 päeva
Kastreerimismäär * 29. päeval, % (n / N)91, 2% (125/137)97, 7% (167/171)97, 5% (117/120)
Kastreerimiskoormuse tase † päevadest 57 -253, %96, 2%94, 4%pole kohaldatav
Kastreerimise määr päevadel 57 -337, % (n / N)pole kohaldatavpole kohaldatav93, 3% (112/120) ‡
* Kastreerimise säilitamine arvutati sagedusjaotusega.
† Kastreerimise kumulatiivne hooldus arvutati, kasutades ellujäämisanalüüsi (Kaplan-Meier) meetodit.
‡ Arvutus hõlmab 5 patsienti, kes katkestasid uuringu, kuid kellel oli katkestatud testosterooni tase enne ravi katkestamist.

Patsientide informatsioon

Juhendage patsiente, et nad tõenäoliselt saavutavad seerumi testosterooni taseme tõusu pärast nende esmast süstimist. See võib esimestel ravinädalatel põhjustada eesnäärmevähi sümptomite halvenemist. Nende sümptomite hulka võivad kuuluda luuvalu, seljaaju vigastus, hematuria ja ureetra või põie väljavoolu obstruktsioon. Seerumi testosterooni taseme ja seonduvate sümptomite suurenemine peaks langema 3 ... 4 nädalat pärast süstimist. Enne ravimi manustamist tuleb patsientidel arutada nende ravimite kasutamist, mis sobivad suurenemisega kaasneva riski leevendamiseks. Patsiente tuleb samuti teavitada GnRH agonistide kasutamisest tingitud diabeedi, müokardi infarkti, südame äkksurma ja insuldi suurenenud riski kohta.

Soovitada patsiente, et võivad esineda allergilised reaktsioonid, sealhulgas tõsised allergilised reaktsioonid, ja tõsised reaktsioonid nõuavad viivitamatut ravi. Patsiendid peavad teatama varasematest ülitundlikkusreaktsioonidest, mis on seotud triptoreliini või teiste GnRH agonistidega või GnRH-iga.

Populaarsed Kategooriad