Refacto

Anonim

ReFacto®
Antihemofiilne faktor, rekombinantne

KIRJELDUS

ReFacto® antihemofiilne faktor (rekombinantne) on puhastatud valk, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil VIII faktori puudulikkuse ravis. ReFacto (antihemofiilne faktor) on glükoproteiin, mille ligikaudne molekulmass on 170 kDa, mis koosneb 1438 aminohappest. Sellel on VIII faktori 90 + 80 kDa vormis võrreldav aminohappejärjestus ja plasmast tuletatud molekuliga sarnased post-translatsioonilised modifikatsioonid. ReFacto (antihemofiilne faktor) omab in vitro funktsionaalseid omadusi, mis on võrreldavad endogeense faktor VIII omadustega.

ReFacto (antihemofiilne faktor) toodab geneetiliselt muundatud Hiina hamstri munasarja (CHO) rakuliin. CHO rakuliin sekreteerib B-domeenist eraldatud rekombinantse faktori VIII määratletud rakukultuuri söötmesse, mis sisaldab inimese seerumi albumiini ja rekombinantset insuliini, kuid ei sisalda loomsetest allikatest pärinevaid valke. Valk puhastatakse kromatograafilise puhastusprotsessiga, mis annab kõrge puhtusega aktiivse saaduse. Rahvusvahelises ühikutes väljendatud potentsiaal (IU) määratakse kindlaks, kasutades WHO standardi vastast Euroopa farmakopöa kromogeenset testi. ReFacto (antihemofiilne faktor) spetsiifiline aktiivsus on 9110-13700 IU valgu milligrammi kohta. ReFacto (antihemofiilne faktor) ei ole inimese verega puhastatud ning ei sisalda säilitusaineid ega lisatud lõplikku formulatsiooni inim- või loomakomponenti.

ReFacto (antihemofiilne faktor) on formuleeritud steriilse mittepürogeense, lüofiliseeritud pulbri preparaadina intravenoosseks (IV) süstimiseks. See on saadaval ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaalides, mis sisaldavad märgistatud VIII faktori aktiivsuse (IU) kogust. Iga viaal sisaldab nominaalselt 250, 500, 1000 või 2000 RÜ ReFacto (antihemofiilne faktor) viaalis. Valmistatud preparaat on lahustamisel selge värvitu lahus ja sisaldab naatriumkloriidi, sahharoosi, L-histidiini, kaltsiumkloriidi ja polüsorbaati 80.

INDIKATSIOONID

ReFacto® antihemofiilne faktor (rekombinantne) on näidustatud hemorraagiliste episoodide tõrjeks ja profülaktikaks ning kirurgilise profülaktika korral hemofiilia A (kaasasündinud VIII faktori puudulikkus või klassikaline hemofiilia) patsientidel.

ReFacto (antihemofiilne faktor) on näidustatud lühiajaliseks rutiinseks profülaktikaks spontaanse verejooksu episoodide sageduse vähendamiseks. Regulaarse rutiinse profülaktika mõju pikaajalisele haigestumusele ja suremusele ei ole teada.

ReFacto (antihemofiilne faktor) võib olla olulise terapeutilise väärtusega hemofiilia A raviks teatud patsientidel, kellel on faktor VIII11 inhibiitorid. ReFacto (antihemofiilne faktor) kliinilistes uuringutes jätkasid uurijad, kellel tekkisid uuringus inhibiitorid, kliiniline reaktsioon, kui inhibiitori tiitrid olid alla 10 BÜ. Kui inhibiitor on olemas, on VIII faktori doosinõue muutuv. Annust saab määrata ainult kliinilise ravivastuse ja VIII ringleva faktori tasemete jälgimisega pärast ravi (vt DOSE JA MANUSTAMINE) .

ReFacto (antihemofiilne faktor) ei sisalda von Willebrandi faktorit ja seetõttu ei ole seda näidatud von Willebrandi haiguses.

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Ravi ReFacto® Antihemofiilse faktoriga (rekombinantne) tuleb alustada hemofiilia A ravis kogenud arsti järelevalve all.

ReFacto (antihemofiilne faktor) märgistatud tõhusus põhineb Euroopa farmakopöa kromogeense substraadi analüüsil, samal ajal kui muud VIII faktori tooted märgistatakse üheastmelise hüübimisanalüüsi alusel. Rekombinantsete faktorite VIII produktidega annab kromogeenanalüüs tavaliselt tulemusi, mis on kõrgemad kui üheastmelise hüübimisanalüüsi tulemused. Toote vahetamisel on oluline individuaalselt tiitrida iga patsiendi annust piisava ravivastuse tagamiseks (vt. " Üldnõuded" ). Võrdlusuuringu tulemused, milles hinnati fosfolipiidide toimet üheetapilise hüübimise ja kromogeensuse analüüsidele, näitasid, et üheastmelise hüübimisanalüüsiga saadi tulemused, mis olid ligikaudu 50% kromogeense testiga saadud väärtustest (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ). Lisaks sellele kasutati ReFacto kliinilistes uuringutes (antihemofiilne faktor) kirurgilises keskkonnas, kus plasmaproovide analüsimiseks kasutati mitut laboratooriumi, VIII faktori aktiivsuse suhe, nagu mõõdetakse kohaliku laboratoorse üheastmelise hüübimisanalüüsiga ja kesklaboratooriumiga kromogeense substraadi analüüs oli 0, 8 (0, 2-3, 0).

Patsientide VIII faktori aktiivsuse jälgimisel ravi ajal on olemasolevad kliinilised andmed näidanud, et võib kasutada kas analüüse. Kliinilistes uuringutes osalenud enamus patsiente jälgiti üheastmelise hüübimisuuringuga (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ). On vajalik kinni pidada inkubeerimise / aktiveerimise ajadest ja muudest testitingimustest, nagu need on kindlaks teinud katsetootjad.

Ravi annused ja kestus sõltuvad VIII faktori puudulikkusest, veritsuse asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist. Manustatavaid annuseid tuleb tiitrida vastavalt patsiendi kliinilisele vastusele. Inhibiitori juuresolekul võib olla vajalik suurem annus.

Soovitatav on täpselt jälgida asendusravi hüübimisanalüüsi (VIII faktori aktiivsus plasmas), eriti kirurgilise sekkumise korral.

VIII faktori aktiivsuse üks rahvusvaheline ühik (RÜ) vastab ligikaudu VIII faktori kogusele ühe ml normaalse inimese plasmas. VIII faktori vajaliku annuse arvutamine põhineb empiirilisel leidmisel, et keskmiselt 1 RÜ VIII faktori kohta kehakaalu kg kohta suurendab VIII faktori aktiivsust plasmas ligikaudu 2 RÜ / dl manustamisel IU / kg kohta. Nõutav annus määratakse järgmise valemi järgi:

Nõutavad ühikud = kehakaal (kg)
x soovitud VIII faktori tõus (IU / dl või normaalne%)
x 0, 5 (RÜ / kg IU / dl kohta)

Verejooksude episoodide ja kirurgilise annuse manustamiseks võib kasutada järgmist diagrammi:

Verejooksu tüüpVajalik VIII faktori tase (IU / dl või normaalväärtusest%)Annuste sagedus (h) / Ravi kestus (d)
Väike
Varajane hemartroos, väikesed lihased või suu kaudu verejooksud.20-40Korda iga 12-24 tunni järel, kuni see on lahendatud. Vähemalt 1 päev, sõltuvalt hemorraagia raskusastmest.
Mõõdukas
Krambid lihastesse. Kerge trauma kaps. Väiksemad operatsioonid, sealhulgas hammaste eemaldamine. Hemorraagia suuõõnes.30-60Korda infusiooni iga 12-24 tunni järel 3-4 päeva või kuni saavutatakse adekvaatne lokaalne hemostaas. Hamba ekstraheerimisel võib olla piisav ühe infusiooni ja suu kaudu manustatava antifibrinolüütiline ravi ühe tunni jooksul.
Major
Seedetrakti verejooks. Intrakraniaalne, intraabdominaalne või intrakraniaalne hemorraagia. Lihased Peamised toimingud.60-100Korda infusiooni iga 8-24 tunni järel, kuni oht on lahendatud või operatsiooni korral, kuni saavutatakse adekvaatne lokaalne hemostaas.

Lühiajaliseks rutiinseks profülaktikaks, et vältida või vähendada spontaanse lihas-skeleti hemorraagia sagedust hemofiilia A patsientidel, tuleb ReFacto (antihemofiilne faktor) manustada vähemalt kaks korda nädalas. Mõnel juhul, eriti lastel, võib osutuda vajalikuks lühemad annustamisvahemikud või suuremad annused. Farmakokineetiline / farmakodünaamiline modelleerimine, mis põhineb 185 infusiooni farmakokineetilistes uuringutes 102 PTP-s, prognoosib, et rutiinset profülaktilist annustamist 3 korda nädalas võib seostada väiksema verejooksu riskiga kui kaks korda nädalas manustamisel. Rutiinse profülaktika korral ei ole läbi viidud ReFacto (antihemofiilne faktor) erinevate annuste või sagedusrežiimide randomiseeritud võrdlus. Kliinilistes uuringutes PTP-dega (vanuses 8-73 aastat) ja PUP-dega (vanuses <1 ... 52 kuud) oli rutiinsel profülaktilisel infusioonil keskmine annus vastavalt 29 ± 11 RÜ / kg ja 53 ± 22 RÜ / kg.

Patsiente, kes kasutavad ReFacto (antihemofiilne faktor), tuleb jälgida VIII faktori inhibiitorite väljatöötamisel. Kui eeldatavat VIII faktori aktiivsuse taset plasmas ei saavutata või kui veritsust ei kontrollita sobiva annusega, tuleb teha VIII faktori inhibiitori määramiseks analüüs. Kui inhibiitor on madalam kui 10 Bethesda ühikut, võib täiendava antihemofiilse faktori manustamine neutraliseerida inhibiitorit.

ReFacto (antihemofiilne faktor) manustatakse intravenoosse infusioonina pärast lüofiliseeritud pulbri lahustamist naatriumkloriidi lahjendajaga (pakutud).

ReFacto (antihemofiilne faktor) sisaldab lahustunud polüsorbaat-80, mis suurendab teadaolevalt polüvinüülkloriidi (PVC) di- (2-etüülheksüül) ftalaadi (DEHP) ekstraktsiooni kiirust. Seda tuleks kaaluda ReFacto (antihemofiilse faktori) ettevalmistamisel ja manustamisel, kaasa arvatud pärast lahustamist PVC-mahutis säilitatud aeg. On oluline, et soovitusi annuse ja manustamise kohta järgitaks tähelepanelikult.

Kasutusjuhend

Patsiendid peavad järgima oma arstide poolt välja antud konkreetseid lahustamis- ja manustamisprotseduure. Järgnevad protseduurid on esitatud ReFacto (antihemofiilse faktori) lahustamise ja manustamise üldised juhised.

Lahustamine

Enne järgmise protseduuri läbimist peske alati käsi. Lahustamisprotseduuri ajal tuleks kasutada aseptilisi meetodeid (mis tähendab puhtaid ja mikroobe). Kõiki selle toote lahustamisel ja manustamisel kasutatavaid komponente tuleb pärast nende steriilsete mahutite avamist võimalikult kiiresti kasutada, et minimeerida tarbetut kokkupuudet atmosfääriga.

ReFacto® Antihemofiilne faktor (rekombinantne) manustatakse intravenoosse (IV) infusioonina pärast lahustamist koos süstlaga kaasasoleva lahjendi (0, 9% naatriumkloriidi lahjendajaga, 4 ml ühekordselt kasutatav süstal ravimi lahjendi kasutamiseks koos ReFacto Antihemofiilse faktoriga (rekombinantse) süstlaga).

1. Laske lüofiliseeritud ReFacto (antihemofiilse faktori) ja eelnevalt täidetud lahjendusrühmad viaalid toatemperatuurini jõuda.

2. Eemaldage ReFacto (antihemofiilne faktor) viaal plastikust klapp-korgiga, et kummikorgi keskmised osad oleksid nähtavad.

3. Pühkige viaali ülaosaga alkoholimähis või kasutage teist antiseptilist lahust ja laske sellel kuivada. Pärast puhastamist ärge puutuge käega kummikorgi ega lase seda puutuda mistahes pinnaga.

4. Puhastage kile läbipaistvast plastikust viaali adapter pakendist. Ärge eemaldage adapterit pakendist.

5. Hoidke adapteripaketti, asetage viaali adapter viaali külge ja suruge alla kindlalt pakendisse, kuni adapteri pulk tungib viaali korki.

6. Haarake kolbvarda diagrammi järgi. Vältige kokkupuudet kolvivarda võlliga. Kinnitage kolvi varda keermestatud ots diluent-süstla kolbiga, surudes kindlalt sisse ja keerates.

7. Lõpeta kaitsekindel plastist otsaku kate lahusti süstlast, lukustades korki perforeerimise. Ärge puudutage korki ega süstla otsa. Asetage kork selle peal puhtale pinnale kohas, kus see oleks kõige vähem tõenäoliselt keskkonda saastunud. Kapslit võib vaja minna asendama (kui mitte manustada lahustatud ReFacto (antihemofiilne faktor) kohe).

8. Tõstke pakend eemal adapterist ja visake pakend ära.

9. Asetage viaal lamedale pinnale. Ühendage lahusti süstal viaali adapteriga, sisestades otsa adapteri avausse, surudes seda kindlalt ja keerates süstalt päripäeva, kuni see on kinnitatud.

10. Vajutage aeglaselt kolvivarre, et süstida kogu lahjendi ReFacto (antihemofiilse faktori) viaali.

11. Enne süstla eemaldamist keerake õrnalt viaali sisu, kuni pulber on lahustunud.

12. Enne manustamist kontrollige lõplikku lahust pragudele. Lahus peaks olema selge ja värvitu.

Märkus: kui te kasutate infusioonil rohkem kui ühte ReFacto viaali (antihemofiilne faktor), lahustage iga viaal vastavalt eelmistele juhistele.

13. Inverteerige viaal ja tõmmake lahus süstlasse aeglaselt.

Märkus: kui te valmistasite rohkem kui ühte ReFacto viaali (antihemofiilne faktor), eemaldage lahusti süstal viaali adapterist, jättes viaali adapteri külge. Kinnitage kiiresti eraldi suur Luer-lukk süstal ja tõmmake ülalkirjeldatud lahust sisaldav sisu tagasi. Korda seda protseduuri iga viaaliga omakorda. Ärge eemaldage lahjendi süstlaid ega suurt luer-lukk süstalt, kuni olete valmis suure luer-lukusüstla ühendamiseks järgmisele viaali adapterile.

14. Eemaldage süstal viaali adapterist õrnalt süstla venitades ja keerates vastupäeva. Võtke viaal adapteriga kinni. Märkus: Kui lahust ei kasutata kohe, tuleb süstla kork hoolikalt asendada. Ärge puudutage süstla otsa ega korki sisemust.

ReFacto (antihemofiilne faktor) tuleb manustada 3 tunni jooksul pärast lahustamist. Valmislahust võib enne manustamist hoida toatemperatuuril.

Manustamine (intravenoosne süstimine)

ReFacto® Antihemofiilne faktor (rekombinantne) tuleb manustada koos selles komplekti kuuluva toruga ja etteantud eeltäidetud süstlaga või ühe steriilse ühekordselt kasutatava plastiküstalaga. Lisaks tuleb lahus viaalist adapterist välja võtta viaalist.

1. Kinnitage süstal etteantud infusioonikomplekti torude luer-otsa ja sooritage venipunkt, nagu teie arst on määranud. Kokkusobimatuse uuringute puudumisel ei tohi lahustatud ReFacto (antihemofiilne faktor) manustada sama toru või anumaga koos teiste ravimitega. In vitro uuringud näitavad, et VIII faktor võib adsorbeerida mõne infusiooniseadme sisepinnale.

Pärast lahustamist tuleb ReFacto (antihemofiilne faktor) süstida veenisiseselt mitme minuti jooksul. Manustamiskiirus peaks olema määratud patsiendi mugavuse tasemega.

Pärast ReFacto (antihemofiilse faktori) ravi lõpetamist eemaldage infusioonikomplekt ja visake ära. Infusioonikomplekti järelejäänud ravimite kogus ei ole kliiniliselt oluline.

Kasutamata lahus, tühjad viaalid ja kasutatud nõelad ja süstlad visatakse sobivasse anumasse, et visata ära jäätmed, mis võivad teisi kahjustada, kui neid korralikult ei käidelda.

Ladustamine

Müügipakendis toode: ReFacto® Antihemofiilne faktor (rekombinantne) tuleb hoida külmkapis temperatuuril 2 ° ... 8 ° C (36 ° kuni 46 ° F). ReFacto (antihemofiilne faktor) võib ka säilitada toatemperatuuril kuni 25 ° C (kuni 77 ° F) kuni 3 kuu jooksul kuni kõlblikkusaja lõpuni. Patsient peaks kirjutama välimise karbis olevasse ruumi toote toomise kuupäeva toatemperatuuril. Kolmekuulise perioodi lõpus ei tohiks toodet uuesti külmkapisse panna, kuid seda tuleks kohe kasutada või ära visata. Eeltäidetud süstla kahjustuse vältimiseks tuleks vältida külmutamist. Ladustamise ajal vältige valguse ajal ReFacto® (antihemofiilse faktori) viaali pikaajalist kokkupuudet. Ärge kasutage ReFacto (antihemofiilne faktor) pärast kõlblikkusaja lõppu märgisel.

Pärast lahustamist toode : toode ei sisalda säilitusainet ja seda tuleb kasutada 3 tunni jooksul.

KUIDAS TOETUD

ReFacto® Antihemofiilne faktor (rekombinantne) tarnitakse komplektides, mis sisaldavad ühekordselt kasutatavaid (4 ml suuruseid, kuivatatud) viaalid, mis sisaldavad 250, 500, 1000 või 2000 RÜ viaali nominaalselt:

250 IU komplekt : NDC 58394-007-04
500 IU komplekt : NDC 58394-006-04
1000 IU komplekt : NDC 58394-005-04
2000 IU komplekt : NDC 58394-011-04

Tegelik VIII faktori aktiivsus IU-s on märgitud iga ReFacto® Antihemofiilse faktori (rekombinantse) viaali etiketil.

Lisaks sisaldab iga ReFacto® Antihemofiilne faktor (rekombinantse) komplekt: üks eeltäidetud süstal, mis sisaldab 4 ml 0, 9% naatriumkloriidi koos kolvi varraste kogumiseks, ühe viaali adapteri, ühe steriilse infusioonikomplekti, kahe alkoholiga immutatud tampooni, ühe sidemega, ühe marli ja üks pakendisisend.

VIITED

11. Kessler CM. Faktor VIII inhibiitorite tutvustus: avastamine ja kvantifikatsioon. American Journal of Medicine. 1991; 91 (5A täiendus): 1S-5S.

Selle toote etiketti võib olla värskendatud. Praeguse pakendi infolehe ja täiendava tooteteabe saamiseks külastage veebisaiti www.wyeth.com või helistage meie meditsiini sideosakonnale tasuta numbril 1-800-934-5556. Valmistatud ja levitatud: Wyeth Pharmaceuticals Inc., Philadelphia, PA 19101. Rev 12/07.

KÕRVALMÕJUD

ReFacto (antihemofiilne faktor) 3 faasi kliinilises uuringus, milles osales kokku 218 uuringus osalevat isikut (113 PTP-d, 101 PUP-d ja 4 PTP-d, kes osalesid ainult kirurgia uuringus), manustati rohkem kui 138 miljonit RÜ kokku 75 757 päeva. PTP-ga pikaajalises uuringus 113 PTP-d anti keskmiselt 327 süstimist (vahemikus 4-1769 süstimist) keskmiselt 313 toimeajaga päevas (vahemikus 4-1312 päeva). PIKAAA pikaajalise uuringu 101 patsiendil anti keskmiselt 197 kokkupuutepäeva (ajavahemik 1-1466 päeva) keskmiselt 218 süsti (vahemikus 1-1476 süsti).

Nagu mistahes valguprodukti veenisisese manustamise korral, võib pärast manustamist täheldada järgmisi reaktsioone: peavalu, palavik, külmavärinad, õhetus, iiveldus, oksendamine, letargia või allergiliste reaktsioonide ilmingud. ReFacto® Antihemofiilse Faktori (rekombinantse) 3. faasi kliinilises uuringus oli 218 uuringus osalejaga (50%) 109 patsiendil 278 kõrvaltoimet, mis oli tõenäoliselt või võib-olla seotud või tundmatu seosega 80, 370 infusiooniga (0, 35% infusioonidest).

Kõrvaltoimed, mida on teatatud ≥ 1% uuringus osalejatelt, on toodud vastavalt tabelites 2 ja 3 PTP-de ja PUP-de jaoks. Ühelgi 218 patsiendil esines kerge raskusega hüpotensioon, mida peeti tõenäoliselt seoses ReFacto (antihemofiilse faktoriga) manustamisega, nagu on näidatud tabelis 3.

TABEL 2. UURINGUTEGA SEOTUD HÕLMAVATE SÜNDMUSTE KOKKUVÕTE ≥ 1% PTPS-ist

Kere süsteemSündmuste arvTeemade arv
Sündmus an = 145n = 113
n (%)n (%)
Keha tervikuna
Asteenia2 (1.4)2 (1.8)
Külmavärinad2 (1.4)2 (1.8)
Peavalu5 (3.4)4 (3, 5)
Süstekoha valu5 (3.4)2 (1.8)
Kardiovaskulaarsüsteem
Hemorraagia2 (1.4)2 (1.8)
Seedeelundkond
Iiveldus25 (17.2)5 (4.4)
Hemiline ja lümfisüsteem
FVIII AB laboratooriumi tõus (ELISA)4 (2.8)4 (3, 5)
CHO AB laboratooriumi tõus (ELISA)19 (13.1)16 (14, 2)
Hiire IgG AB lab kasv (ELISA)4 (2.8)4 (3, 5)
Närvisüsteem
Pearinglus4 (2.8)4 (3, 5)
Hingamiselundkond
Hingeldus6 (4.1)2 (1.8)
Nahk ja lisandid
Pruritus34 (23, 4)2 (1.8)
Erimõtted
Maitse perversioon3 (2.1)3 (2.7)
a: hõlmab sündmusi 113 PTP-le nende osalemise ajal pikaajalises uuringus ja kirurgia uuringus. Kirurgia uuringus osalenud 4 PTP-l puudusid kõrvaltoimed, mis olid uuringupõhiste ravimitega seotud.

TABEL 3. UURINGUTEGA SEOTUD HÕLMAVATE SÜNDMUSTE KOKKUVÕTE ≥ 1% PUIDUSTEGA

Kere süsteemSündmuste arvTeemade arv
Sündmus an = 133n = 101
n (%)n (%)
Keha tervikuna
Kõhuvalu1 (0, 8)1 (1, 0)
Anafülaktiline reaktsioon1 (0, 8)1 (1, 0)
Asteenia1 (0, 8)1 (1, 0)
Kateetriinfektsioon1 (0, 8)1 (1, 0)
Kateeter erineb1 (0, 8)1 (1, 0)
Kateetri tromboos2 (1, 5)2 (2.0)
Turse1 (0, 8)1 (1, 0)
Palavik6 (4.5)6 (5.9)
Nakkus1 (0, 8)1 (1, 0)
Süstekoha reaktsioon1 (0, 8)1 (1, 0)
Valu2 (1, 5)2 (2.0)
Kardiovaskulaarsüsteem
Hemorraagia1 (0, 8)1 (1, 0)
Hüpotensioon1 (0, 8)1 (1, 0)
Vasodilatatsioon1 (0, 8)1 (1, 0)
Seedeelundkond
Anoreksia1 (0, 8)1 (1, 0)
Kõhulahtisus1 (0, 8)1 (1, 0)
Seedetrakti verejooks1 (0, 8)1 (1, 0)
Iiveldus1 (0, 8)1 (1, 0)
Hemiline ja lümfisüsteem
FVIII inhibiitor32 (24, 1)32 (31, 7)
FVIII AB laboratooriumi tõus (ELISA)31 (23, 3)26 (25, 7)
CHO AB laboratooriumi tõus (ELISA)20 (15, 0)17 (16, 8)
Hiire IgG AB lab kasv (ELISA)17 (12, 8)12 (11, 9)
Ainevahetus- ja toitumishäired
SGOT suurenes1 (0, 8)1 (1, 0)
Lihas-skeleti süsteem
Artralgia1 (0, 8)1 (1, 0)
Närvisüsteem
Unisus1 (0, 8)1 (1, 0)
Hingamiselundkond
Riniit1 (0, 8)1 (1, 0)
Nahk ja lisandid
Lööve1 (0, 8)1 (1, 0)
Urtikaaria1 (0, 8)1 (1, 0)
Kuseteede süsteem
Kuseteede infektsioon2 (1, 5)1 (1, 0)
a: hõlmab sündmusi 101 PUP-le nende osalemise ajal pikaajalises uuringus ja kirurgia uuringus.

Kui esineb mis tahes kõrvaltoime, mis arvatakse olevat seotud ReFacto (antihemofiilse faktoriga) manustamisega, tuleb infusioonikiirust vähendada või lõpetada.

Inhibiitori areng on teadaolev kõrvaltoime, mis on seotud hemofiilia A patsientide raviga. Lisaks ühe PTP-de kliinilises uuringus sisalduva kõrge tiitri inhibiitori ühele aruandele (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ) on teatatud kõrge tiitri inhibiitorite turustamisjärgus olevatel PTP-del. Mõlemas kliinilises uuringus ja turustamisjärgses seisundis on teatatud kõrge ja madala tiitri inhibiitorite kasutamisest (vt. " Üldnõuded" ).

Teised kõrvaltoimed, mida kliiniliste uuringute käigus teatati, kuid mida uurija ja sponsor hinnasid kui "tõenäoliselt" seotud ReFacto (antihemofiilse faktori) manustamisega, olid düspnea (3), lööve (2), sügelus ( 1), neuropaatia (1), nõelraku nõrkus (1) ja õlavarre tromboflebiit (1).

RAVIVAHETID

Teave pole esitatud.

HOIATUSED

Nagu mistahes intravenoosse valguprodukti puhul, on ka allergilised ülitundlikkusreaktsioonid. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varajasi tunnuseid, sealhulgas nõgestõbi, generaliseerunud urtikaaria, rindkere hingeldus, vilistav hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia. Patsientidele tuleb soovitada lõpetada ravimi kasutamine ja pöörduda nende arsti poole, kui need sümptomid ilmnevad.

HOIITUSED

Üldine

VIII faktori sisaldavate ravimite saanud patsientidel on avastatud aktiivsust neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Madala tiitri inhibiitorid on levinud varem ravimata patsientidel ja eelnevalt ravitud patsientidel VIII faktori produktide puhul, nagu ka eelnevalt ravimata patsientidel kõrge tiitri inhibiitorid. ReFacto (antihemofiilne faktor) eelnevalt ravitud patsientidel on täheldatud kõrge tiitri inhibiitoreid, mis on varem ravitud patsientidel üldiselt haruldased. Nagu kõigi VIII hüübimisfaktori toodete puhul, tuleb patsiente jälgida selliste inhibiitorite väljaarendamisel, mida tuleks Bethesda üksustes tiitrida, kasutades sobivaid bioloogilisi uuringuid.

Kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgselt on saadud ReFacto (antihemofiilse faktori) infusioonist, peamiselt profülaktilistest patsientidest infusiooni, oodatust väiksemat või efektiivsust vähem. Teatatud oodatust väiksemat või oodatavat efektiivsust on kirjeldatud kui ootamatut verejooksu sihtmärgiks olevatesse liigestesse, verejooksu uutesse liigestesse või subjektiivset tunnet, mille tagajärjel tekkis uus verejooks. Inhibeerivatel patsientidel on teatatud oodatust väiksemast või puudulikust toimest ja / või madala VIII faktori taastumisest, kuid ka patsientidel, kellel puudusid tõendid inhibiitorite kohta. ReFacto (antihemofiilne faktor) vahetamisel on oluline hoolikalt jälgida iga patsiendi kliinilist hemostaatilist vastust ja FVIII: C-aktiivsust plasmas pärast ravimi manustamist ja annuse tiitrimist, et tagada adekvaatne terapeutiline vastus (vt. DOSE JA MANUSTAMINE ) . Plasma FVIII: C aktiivsuse jälgimine on eriti oluline kirurgilise profülaktika ja suurte veritsuste määramisel.

Hiirte ja hamstri valkude antikehade moodustumine

Anti-hemofiilse faktorina (rekombinantne) sisaldab ReFacto (antihemofiilne faktor) hiire valgu (maksimaalselt 5 ng / 1000 RÜ) ja hamstrivalgu (maksimaalselt 30 ng / 1000 RÜ) jälgi, on võimalik, et seda toodet ravivad patsiendid võib tekkida ülitundlikkus nendele imetajatele inimestele mittesisaldavatele valkudele.

Kantserogeensus, mutageensus, viljakuse langus

On näidatud, et ReFacto® antihemofiilne faktor (rekombinantne) on mutageenne hiire mikrotuumade testis. Muid mutageensuse uuringuid ja kartsinogeneesi või fertiilsuse kahjustuse uuringuid ei ole läbi viidud.

Rasedus C-kategooria

ReFacto® antihemofiilse faktoriga (rekombinantne) ei ole läbi viidud loomade reproduktsiooni ega imetamise uuringuid. Ei ole teada, kas ReFacto (antihemofiilne faktor) võib rasedatele naistele mõjutada reproduktiivsust või põhjustada lootekahjustusi. ReFacto (antihemofiilne faktor) tuleb rasedatele ja imetavatele naistele manustada üksnes selgete näidustuste korral.

Pediaatriline kasutamine

ReFacto® antihemofiilne faktor (rekombinantne) sobib kasutamiseks igas vanuses lastele, kaasa arvatud vastsündinutele. Ohutuse ja efektiivsuse uuringud on läbi viidud nii varem ravitud lastel kui ka noorukitel (n = 31, vanuses 5 ... 18 aastat) ja varem ravimata vastsündinutel, imikutel ja lastel (n = 101, vanuses <1 ... 52 kuud) (vt CLINICAL FARMAKOLOOGIA JA HOIITUSED ).

Geriatriline kasutamine

ReFacto (antihemofiilne faktor) kliinilised uuringud ei sisaldanud piisavat hulka 65-aastaseid ja vanemaid isikuid, et teha kindlaks, kas nad reageerivad noorematele isikutele erinevalt. Teiste kliiniliste kogemuste põhjal ei ole kindlaks tehtud eakate ja nooremate patsientide ravivastuste erinevust. Nagu mistahes patsiendil, kes sai ReFacto (antihemofiilne faktor), tuleb annust valida vanurite patsiendile individuaalselt.

ÜLEVAADE

Teave pole esitatud.

VASTUNÄIDUSTUSED

Teadaolev ülitundlikkus hiire või hamstri valkude suhtes võib olla vastunäidustatud ReFacto® antihemofiilse faktori (rekombinantse) kasutamisele.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Faktor VIII on hemofiilia A (klassikaline hemofiilia) patsientide spetsiifiline hüübimisfaktor puudulik. ReFacto® (antihemofiilne faktor) manustamine Antihemofiilne faktor (rekombinantne) suurendab VIII faktori aktiivsust plasmas ja võib neil patsientidel ajutiselt korrigeerida in vivo koagulatsiooni defekti.

Aktiveeritud VIII faktor toimib kui aktiveeritud IX faktori kofaktor, mis kiirendab X faktori muundumist aktiveeritud faktoriks X. Aktiveeritud faktor X muundab protrombiini trombiiniks. Trombiin konverteerib seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja moodustub hüübimus. VIII faktori aktiivsus on hemofiilia A patsientidel oluliselt vähenenud ja seetõttu on vaja asendusravi.

Kromogeenset katset kasutavate 18 (18) eelnevalt ravitud patsiendi läbivoolu farmakokineetilises uuringus oli ReFacto (antihemofiilne faktor) keskmine poolväärtusaeg 14, 8 ± 5, 6 tundi (vahemikus 7, 6-28, 5 tundi), mis ei erinenud statistiliselt oluliselt plasmast saadud antihemofiilne faktor (inimese) (pdAHF), mille keskmine poolväärtusaeg oli 13, 7 ± 3, 7 tundi (vahemikus 8, 8-25, 1 tundi). ReFacto (antihemofiilse faktori) keskmine regeneratsioon (K-väärtus) plasmas oli 2, 4 ± 0, 4 IU / dl IU / kg kohta (vahemikus 1, 9-3, 3 IU / dl IU / kg kohta). See oli võrreldav pdAHF-iga plasmas täheldatud keskmise järk-järgulise taastumisega, mis oli 2, 3 ± 0, 3 IU / dl IU / kg kohta (vahemikus 1, 7-2, 9 IU / dl IU / kg kohta). Võrdlusuuringu tulemused, mis hindasid fosfolipiidide toimet üheetapilise hüübimise ja kromogeensuse analüüsidele, näitasid, et üheastmelise hüübimisanalüüsiga saadi tulemused, mis olid ligikaudu 50% kromogeense testiga saadud väärtustest (vt. DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE).

Kahes täiendavas kliinilises uuringus hinnati farmakokineetilisi parameetreid eelnevalt ravitud patsientidel (PTP-d) ja eelnevalt ravimata patsientidel (PUP-d). PTP-de korral (n = 101, keskmine vanus 26 ± 12 aastat) oli reFacto (antihemofiilne faktor) keskmine kordusväärtus 0-nädalal 2, 4 ± 0, 4 IU / dl IU / kg kohta (vahemik 1, 1-3, 8 IU / dl IU / kg kohta) ) Mõõdetuna üle 4-aastase kasutamise (3. kuu (n = 90), 6. kuu (n = 87), 12. kuu (n = 88), 24. kuu (n = 70), 36. kuu (n = 64) ja kuu 48 (n = 52)), keskmine korduvkasutamine oli reprodutseeritav ja vahemikus 2, 3 ... 2, 5 RÜ / dl IU / kg kohta. 37 uuringus osaleja alamhulgaga oli hinnatud farmakokineetiline profiil nii algtasemel kui ka 12. kuul (tabel 1). Bioekvivalentsuse aknas oli 80% -l 125% -ni, mis näitasid nende farmakokineetiliste parameetrite stabiilsust üle 1 aasta, 90-protsendilise usaldusvahemiku suhe 12-kuni 12-kuulise AUCT, AUC ja K väärtuse keskmiste väärtuste vahel. aastas. PFP-dega (n = 59, keskmine vanus 10 ± 8, 3 kuud) oli ReFacto (antihemofiilne faktor) aeglasem keskmine näitaja 0 nädala jooksul 1, 5 ± 0, 6 IU / dl IU / kg kohta (vahemikus 0, 2-2, 8 IU / dl IU / kg) võrreldes PTP-dega. PUPde keskmine korduvkasutamine oli stabiilne aja jooksul (5 külastust 2-aastase perioodi jooksul) ning see oli vahemikus 1, 5 kuni 1, 8 IU / dl IU / kg ReFacto kohta (antihemofiilne faktor). Populatsioonide farmakokineetiline modelleerimine, kasutades 44-st PUP-i andmeid, viis ReFacto (antihemofiilse faktori) keskmise poolväärtusajaga 8, 0 ± 2, 2 tundi.

TABEL 1. FARMAKOKIINILISED FAKTORID VIII FARMAKOKIINIATILISED PARAMEETRID 37 PATENDINÕUDLUSE KASUTAMISEKS PÕHINEVA PÕHJALASE JA KUU 12 FARMAKOKIINIATILISTE PROFILIDE KOHTA REFACTO KASUTAMISEKS INFUSIOONIGA (antihemofiilne faktor) AT 50 RÜ / kg DOSE

ParameeterCmax
(RÜ / ml)
AUC T
(hr * IU / ml)
Pool elu
(hr)
AUC
(hr * IU / ml)
Kliirens
(ml / h / kg)
Keskmine
Elamisperiood
(hr)
Vss
(ml / kg)
K-väärtus
(RÜ / dl / RÜ / kg)
Alusuuring
Keskmine1.1713.610.615.43.5315, 050, 92.34
SD0, 243.42.54.51.033.413, 00, 49
Min0, 556.06.87.61, 789, 836, 91.10
Max1, 9021.117.228.16, 6024, 799, 03, 80
ParameeterCmax
(RÜ / ml)
AUC T
(hr * IU / ml)
Poolperiood (hr)AUC
(hr * IU / ml)
Kliirens
(ml / h / kg)
Keskmine elamisaeg (hr)Vss (ml / kg)K-väärtus
(RÜ / dl / RÜ / kg)
12. kuu
Keskmine1.2014, 011.416.53.3716.151.12.40
SD0, 294.73.55.71.084.611.40, 58
Min0, 847.86.68.81, 499.721.31, 67
Max2.3132.420.133, 55, 6627, 883, 24, 61

ReFacto efektiivsust (antihemofiilne faktor) hinnati kontrollimata 3. faasi uuringus 113 PTP-ga ja 101 PUP-iga, kes said ReFacto (antihemofiilne faktor) tellitavale ravile, rutiinsele profülaktikale ja / või kirurgilisele profülaktikale ning neid jälgiti kuni 6 aastat . Hemostaatiline efektiivsus määrati suurepärase, hea, õiglase ja mitte ühegi järjestikuse skaala järgi.

112-st 113-st PTP-st, keda raviti nõudmisel, teatati kogusummas 10882 verejooksu episoodi, keskmiselt 77, 5 verejooksu episoodi kohta uuringus osaleja kohta. Nendest hinnati ReFacto (antihemofiilse faktori) hemostaatilist efektiivsust pärast esimest infusiooni, et ravida 10 445 verejooksu episoodi: 9944 (95%) reageeriti ravile suurepäraselt või hästi, 429 (4%) hinnati õiglaselt, ja 72 (0, 7%) hinnati vastuseta; 4% (437/10 8822) verejooksu episoode ei olnud hinnatud. 10828-st verejooksu episoodidest juhiti 7981 (73%) ühekordse infusioonina, 1612 (15%) vajati 2 infusiooni, 623 (6%) vajavad 3 infusiooni ja 666 (6%) vajavad rahuldavat lahustamist 4 või enam infusiooni . Keskmine infusioonannus oli 31 RÜ / kg.

100 patsiendil 101-st ravitud patsiendilt, keda raviti nõudmise korral, teatati kokku 2715 veritsusperioodi, keskmiselt 19, 5 verejooksu episoodi kohta uuringus osaleja kohta. Nendest hinnati ReFacto (antihemofiilse faktori) hemostaatilist efektiivsust pärast esimest infusiooni, et ravida 2604 verejooksu episoodi: 2459 (94%) anti ravile reageerimisel suurepärast või häid tulemusi, 142 (5%) hinnati õiglaselt, ja 3 (0, 1%) hinnati vastuseta; 4% (111 / 2, 715) verejooksu episoode ei olnud hinnatud. 2715-st verejooksuga episoodidest juhiti 1794 (66%) ühekordse infusioonina, 502 (19%) vajab 2 infusiooni, 229 (8%) vajab 3 infusiooni ja 190 (7%) vajavad rahuldavat lahustamist 4 või enam infusiooni . Keskmine infusioonannus oli 51 RÜ / kg.

Kõiki raviti edukalt tellitavalt või verejooksude episoodide vähendamiseks, välja arvatud üks PTP ja kaks PUP-d, kes katkestasid ReFacto (antihemofiilse faktori) ravi ja muutusid pärast inhibiitorite tekkimist mõnda muudesse toodetesse. Verejooksu episoodide hulka kuuluvad hemartroosid ja verejooks pehmetes kudedes, lihastes ja muudes anatoomilistes kohtades.

Üks 113 eelnevalt ravitud patsiendist (PTP), kellel hinnati verejooksu episoodide efektiivsust, tekitas kõrge tiitri inhibiitori. Patsiendil teatati algselt kohalikus laboris, et ravi ajal tekkiv vähese tiitri inhibiitoriga (1, 2 BU) oli 98 toimeajaga päeval, mida kinnitas 2 keskmine laboratoorium tsentraallaboris 113 päeva jooksul. Pärast 18 kuud kestnud ravi jätkamist ReFactoga (antihemofiilne faktor) tõusis inhibiitori tase ligi 13 BU-le ja veritsemisperiood ei vastanud ReFacto (antihemofiilse faktori) ravile. Selles uuringus on VIII faktori inhibiitori tekke esinemissagedus ReFacto (antihemofiilne faktor) kasutamisel sarnane teiste VIII faktori 1.-4 .

ReFacto (antihemofiilne faktor) on uuritud lühiajalises rutiinses profülaktikas. Kontrollimata 3. faasi kliinilistes uuringutes manustati korduvalt PUP-dega (n = 45) keskmist annust 27 ± 11 RÜ / kg infusiooni kohta PTP-s (n = 85) ja keskmist annust 49 ± 17 RÜ / kg infusiooni kohta varieeruvad intervallid (PTP-de jaoks: keskmine 94 nädalat, vahemikus 3 ... 296 nädalat, PUP-de puhul: keskmine 61 nädalat, vahemikus 2-222 nädalat). PTP-de ja PUP-de korral oli rutiinse profülaktika ajal keskmiselt spontaansed luu- ja lihaskonna verejooksude episoodid. PTP-d (n = 85) oli profülaktilistes perioodides aastas keskmiselt 10 veritsusperioodi (spontaanse ja vigastusega seotud) episoodide keskmisega võrreldes keskmiselt 25 verejooksu episoodi aastas nõudmise ajal. PUP-de keskmine (n = 45) oli profülaktilistes perioodides keskmiselt 6 verejooksu episoodi (spontaanne ja vigastusega seotud), võrreldes soovituslikel perioodidel üheteistkümne veritsusperioodi aastas. Neid randomiseerimata uuringutulemusi tuleks tõlgendada ettevaatusega, kuna uurijad kasutasid oma äranägemisel otsustamist, millal ja kellel profülaktika hakatakse algatama ja lõpetama.

Hemostaasihaldust hinnati kirurgilises seadmes, kus 39 uuringus osales 51 kirurgilist protseduuri. Protseduurid hõlmasid ortopeedilisi protseduure (nt põlve- ja puusaliigese üldised asendused, vasaku küünarliigese pseudotumori eemaldamine ja põlveliigese artroskoopne sünovektoomia), kubemesroomide parandamine, epiduraalhaiguste evakueerimine, ulnara närvide üleviimine, tonsilltektoomia, koe-tsüstektoomia koos maksapuudulikkuse väljapressimisega ja muu alaealine protseduurid (nt venoosse ligipääsu kateetri paigutus ja selgitus, ja küünte eemaldamine). 51-st kirurgilistest protseduuridest tehti 32 protseduuri 44 protseduuri ja 7 protseduuri viidi läbi 7 PUP-is. PTP-des oli keskmine koguannus iga 44 protseduuri kohta 104 064 RÜ-d keskmiselt 22, 1 ravipäeva jooksul; keskmine annus infusiooni kohta (peri- ja postoperatiivne) oli 37, 4 RÜ / kg. PUP-de keskmine koguannus iga 7 protseduuri kohta oli 21 766 RÜ keskmiselt 12, 4 ravipäeva jooksul; keskmine annus infusiooni kohta (peri- ja postoperatiivne) oli 93, 5 RÜ / kg. VIII faktori aktiivsuse taset jälgiti kohalikus laboris, kasutades 40-kordse üheastmelist analüüsi ja 11 protseduuri kromogeenset analüüsi. Hüpotensiooni taastamiseks ja säilitamiseks suunatud vereringe VIII faktori tasemed saavutati sõltumata sellest, millisest testist kasutati. 51-st 51-st kirurgilistest protseduuridest hinnati hemostaatilist efektiivsust 99, 6% -l (494/496) hinnangul kui suurepärast või head.

Hemofiilia A patsientide ravis 5, 6, 7 on neutraalse antikeha esinemine (inhibiitorid) hästi teada. Thirty-two out of 101 PUPs (32%) developed an inhibitor: 16 out of 101 (16%) with a high titer ( > 5 BU) (12 of the 16 patients had peak values ≥ 10 BU) and 16 out of 101 (16%) with a low titer ( ≤ 5 BU). In this study the incidence of inhibitor development to factor VIII using ReFacto (antihemophilic factor) is similar to that reported for other factor VIII products 5-10 .

VIITED

1. Kessler C, Sachse K. Factor VIII:C inhibitor associated with monoclonal-antibody purified FVIII concentrate. Lancet 1990; 335:1403.

2. Schwartz RS, Abildgaard CF, Aledort LM, et al. Human recombinant DNA-derived antihemophilic factor (factor VIII) in the treatment of hemophilia A. N Engl J Med 1990;323:1800-1805.

3. White GC II, Courter S, Bray GL, et al. A multicenter study of recombinant factor VIII (recombinate) in previously treated patients with hemophilia A. Thromb Haemost 1997;77(4):660-667.

4. Abshire TC, Brackmann HH, Scharrer I, et al. Sucrose formulated recombinant human antihemophilic Factor VIII is safe and efficacious for treatment of hemophilia A in home therapy: Results of a multicenter, international, clinical investigation. Thromb Haemost 2000;83(6):811-816.

5. Ehrenforth S, Kreuz W, Scharrer I, et al. Incidence of development of factor VIII and factor IX inhibitors in hemophiliacs. Lancet. 1992;339:594-598.

6. Bray GL, Gomperts ED, Courter S, et al. A multicenter study of recombinant factor VIII (Recombinate): safety, efficacy, and inhibitor risk in previously untreated patients with hemophilia A. Blood. 1994;83(9):2428-2435.

7. Lusher J, Arkin S, Abildgaard CF, Schwartz RS, Group TKPUPS. Recombinant factor VIII for the treatment of previously untreated patients with hemophilia A. N Engl J Med. 1993;328:453-459.

8. Scharrer I, Bray G. Incidence of inhibitors in haemophilia A patients - a review of recent studies of recombinant and plasma-derived factor VIII concentrates. Hemophilia 1999; 5:145.

9. Gruppo R, Chen H, Schroth P, et al. Safety and immunogenicity of recombinant factor VIII (Recombinate) in previously untreated patients: A 7.3 year update. Haemophilia 1998;4:228 (abstract no. 291, XXIII Congress of the WFH, The Hague).

10. Lusher J, Abildgaard C, Arkin S, et al. Human recombinant DNA-derived antihemophilic factor in the treatment of previously untreated patients with hemophilia A: Final report on a hallmark clinical investigation. J Thromb Haemost 2004;2:574-583.

Patsientide informatsioon

Teave pole esitatud. Please refer to the WARNINGS and PRECAUTIONS sections and Instructions for Use under DOSAGE AND ADMINSITRRATION .

Populaarsed Kategooriad