Radicava

Anonim

RADICAVA
(edaravone) süstimiseks

KIRJELDUS

RADICAVA toimeaine on edaravone, mis kuulub asendatud 2-pürasoliin-5-ooni klassi. Edaravoni keemiline nimetus on (3-metüül-1-fenüül-2-pürasolün-5-oon). Molekulaarne valem on C10H10N20 ja molekulmass on 174, 20.

Keemiline struktuur on:

Edaravone on valge kristalliline pulber, mille sulamistemperatuur on 129, 7 ° C. See vabalt lahustub äädikhappes, metanoolis või etanoolis ja vees või dietüüleetris vähesel määral lahustub.

RADICAVA süstimine on selge, värvitu vedelik, mis on steriilne lahus.

RADICAVA süstitakse intravenoosse infusioonina polüpropüleenkottis, mis sisaldab 30 mg edaravooni 100 ml isotoonilises, steriilses vesilahuses, mis täiendavalt pakendatakse polüvinüülalkoholi (PVA) teisese pakendiga. Ümber pakendatud pakend sisaldab ka hapniku absorbeerijat ja hapnikuindikaatorit oksüdatsiooni minimeerimiseks. Iga kott sisaldab järgmisi inaktiivseid koostisaineid: L-tsüsteiinvesinikkloriidhüdraat (10 mg), naatriumvesiniksulfit (20 mg). Lisatakse naatriumkloriidi isotoonilisus ja fosforhape lisatakse naatriumhüdroksiidi, et reguleerida pH 4-ni.

INDIKATSIOONID

RADICAVA on näidustatud amüotroofse lateraalskleroosi (ALS) raviks.

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Annustamisinfo

RADICAVA soovitatav annus on 60 mg intravenoosne infusioon, mis manustatakse 60-minutilise perioodi jooksul vastavalt järgmisele skeemile:

  • Esmane ravitsükkel päevase annuse manustamisega 14 päeva jooksul, millele järgneb 14-päevane ravivaba periood
  • Edasised ravitsüklid, mis manustatakse ööpäevas 14 päeva jooksul 10 päeva jooksul, millele järgneb 14-päevane ravivaba periood.

Ettevalmistamine ja haldamine

RADICAVA on mõeldud ainult intravenoosseks infusiooniks.

Ettevalmistus

Ärge kasutage, kui hapnikuindikaator on enne pakendi avamist muutunud siniseks või purpuriks (vt KUIDAS KASUTADA ). Kui ümmargune pakend avatakse, kasutage 24 tunni jooksul (vaadake " Ladustamine ja käsitsemine" ).

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvuse muutuse suhtes, kui lahus ja anum seda lubavad.

Administreerimine

Iga RADICAVA 60 mg annuse manustatakse kaks järjestikust 30 mg intravenoosset infusioonikotti kokku 60 minuti jooksul (infusioonikiirus ligikaudu 1 mg minutis (3, 33 ml / min)).

Infusioon tuleb koheselt katkestada ülitundlikkusreaktsiooni järgsete märkide või sümptomite esmakordsel jälgimisel (vt HOIATUSED JA VAHEMISED ).

Teisi ravimeid ei tohi infusioonikotti süstida ega RADICAVA-ga segada.

KUIDAS TOETUD

Annustamisvormid ja tugevused

RADICAVA manustatakse intravenoosseks infusiooniks üheannuselises polüpropüleenkottis, mis sisaldab 30 mg edaravooni 100 ml läbipaistvas värvitute vesilahustena.

Ladustamine ja käitlemine

RADICAVA süstitakse 30 mg / 100 ml (0, 3 mg / ml) läbipaistva, värvitu, steriilse lahusena intravenoosseks infusiooniks ühekordse doosiga polüpropüleenkottides, millest igaüks on pakendatud polüvinüülalkoholi (PVA) teisese pakendiga, mis sisaldab hapniku absorbeerijat ja hapnikuindikaatorit, mis peaks olema roosa, et kajastada asjakohast hapnikusisaldust (vt DOSEV JA MANUSTAMINE ning säilitamine ja käsitsemine ). Need on pakendatud allpool loetletud kastidesse.

NDC 70510-2171-1 30 mg / 100 ml (0, 3 mg / ml) ühekordse annusega kott
NDC 70510-2171-2 2 kotti karbis

Hoida temperatuuril kuni 25 ° C (77 ° F). Ekskursioonid on lubatud 15 ° C kuni 30 ° C (59 ° F kuni 86 ° F) (vt USP kontrollitud ruumitemperatuur). Kaitse valguse eest. Hoida pakendatud pakendis, et kaitsta hapniku degradatsiooni eest kuni kasutamiseni. Hapnikuindikaator muutub siniseks või lillakaks, kui hapnik ületab vastuvõetava taseme. Kui ümmargune pakend on avatud, kasutage 24 tunni jooksul.

KÕRVALMÕJUD

Järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid kirjeldatakse mujal märgistuses:

  • Ülitundlikkusreaktsioonid (vt HOIITUSED JA JUHISED )
  • Sulfiti allergilised reaktsioonid (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )

Kliiniliste uuringute kogemus

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi väga erinevates tingimustes, ei saa ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi peegeldada praktikas täheldatud määrasid.

$config[ads_text5] not found

Randomiseeritud, platseebo-kontrollitud uuringutes manustati 184 ALS-i patsiendile RADICAVA 60 mg 6-kuulise ravitsükli jooksul. Elanikkond koosnes Jaapani patsientidest, kelle keskmine vanus oli 60 aastat (vahemikus 29-75) ja oli 59% meessoost. Enamik (93%) neist patsientidest elasid skriinimise ajal iseseisvalt.

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõige sagedasemad kõrvaltoimed

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mis esinesid RADICAVA'ga ravitud rühmas ≥2% -l patsientidest ja randomiseerunud platseebo-kontrollitud ALS-uuringutes esines vähemalt 2% sagedamini kui platseeborühmas. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis esinesid RADICAVAga ravitud patsientidel ≥ 10% -l, olid kontusioon, kõnnakuhäired ja peavalu.

Tabel 1: Platseebo-kontrollitud uuringutes osalenud kõrvaltoimed, mis esinesid ≥ 2% -l RADICAVA-ravi saanud patsientidest ja ≥ 2% sagedamini kui platseebo patsientidel

KõrvaltoimeRADICAVA b
(N = 184)
%
Platseebo
(N = 184)
%
Kontusioon159
Gaidi häired139
Peavalu106
Dermatiit85
Ekseem74
Hingamispuudulikkus, hingamispuudulikkus, hüpoksia64
Glükosuuria42
Tinea nakkus42
Kahepoolsel platseebokontrolliga uuringus on kaht täiendavat uuringut 231 täiendava patsiendiga, kes kõik kasutavad sama raviskeemi (vt Kliinilised uuringud ).

$config[ads_text6] not found

Turustamisjärgne kogemus

Järgnevad kõrvaltoimed on kindlaks tehtud RADICAVA kasutamise ajal väljaspool Ameerika Ühendriike. Kuna need reaktsioonid on vabatahtlikult teatatud ebakindla suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või luua põhjuslik seos ravimite kokkupuutega.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Ülitundlikkusreaktsioonid ja anafülaksia .

RAVIVAHETID

Andmeid ei pakuta

HOIATUSED

Kuulub osana "TÄHELEPANEKUD" jaotisest

HOIITUSED

Ülitundlikkusreaktsioonid

RADICAVA spontaansete turustamisjärgsete aruannete puhul on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest (punetus, rindkere ja multiformne erüteem) ning anafülaksia (urtikaaria, vererõhu langus ja düspnoe) juhtudest.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ülitundlikkusreaktsioonide suhtes. Kui esinevad ülitundlikkusreaktsioonid, katkestada RADICAVA, ravida hooldustase ja jälgida, kuni seisund halveneb (vt vastunäidustused ).

Sulfiidi allergilised reaktsioonid

RADICAVA sisaldab naatriumvesiniksulfiti, sulfiti, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone, sealhulgas anafülaktilisi sümptomeid ja eluohtlikke või vähem tõsiseid astmahaigusi vastuvõtlikel inimestel. Üldine populatsiooni üldine sulfit-tundlikkuse levimus ei ole teada. Sulfitide tundlikkus esineb astmahaigetel sagedamini.

Patsiendi nõustamisteave

Soovitage patsientidel lugeda FDA heakskiidetud patsiendi märgistust ( PATSIENTIDE TEAVE ).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Pöörduge viivitamatult arsti poole, kui neil tekivad ülitundlikkusreaktsiooni tunnused või sümptomid (vt HOIATUSED JA VAHEMISED ).

Sulfiidi allergilised reaktsioonid

Soovitage patsiente sulfit-tundlikkuse potentsiaalist. Informeerige patsiente, et RADICAVA sisaldab naatriumbisulfiti, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone, sealhulgas anafülaktilisi sümptomeid ja eluohtlikke või vähem tõsiseid astmahaigusi, ning otsida viivitamatut arstiabi, kui neil ilmnevad need tunnused või sümptomid (vt HOIITUSED JA HOIITUSED ).

Rasedus ja imetamine

Soovitage patsientidel teavitada oma tervishoiuteenuse osutajat, kui nad RADICAVA-ravi ajal rasestuvad või kavatsevad rasestuda (vt " Kasutamine teatud populatsioonides" ).

Soovitage patsientidel teatada oma tervishoiuteenuse osutajale, kui nad kavatsevad last rinnaga toidet või imetavad last (vt " Kasutamine teatud populatsioonides" ).

Mittekliiniline toksikoloogia

Kartsinogenees, mutageensus, viljakuse langus

Kantserogenees

Edaravoni kantserogeenset potentsiaali ei ole piisavalt hinnatud.

Mutagenees

Edaravon oli in vitro negatiivne (bakteriaalne vastupidine mutatsioon ja hiina hamstri kopsu kromosomaalne aberratsioon) ja in vivo (hiire mikrotuumade) testid.

Viljakuse langus

Edaravooni (0, 3, 20 või 200 mg / kg) intravenoosne manustamine enne ja pärast paaritamist meestel ja naistel ning jätkuvalt naistel kuni raseduspäevani 7 ei mõjutanud viljakust; Siiski täheldati suurimat testitud doosiga ehistamistsükli katkemist ja paarituskäitumist. Toime reproduktsioonifunktsioonile ei muutunud kehakaalu alumises annuses (mg / m 2 ) väiksemates annustes, mis on kuni 3 korda kõrgemad kui 60 mg RHD.

Kasuta spetsiifilistes populatsioonides

Rasedus

Riski kokkuvõte

Puuduvad piisavad andmed rasedate naiste RADICAVA kasutamisega seotud arenguhäirete kohta. Loomkatsetes põhjustas edaravooni manustamine rasedatele rottidele ja küülikutele kliiniliselt oluliste annuste kasutamisel ebasoodsat arenguhäireid (suurenenud suremus, vähenenud kasv, hiline seksuaalne areng ja muutlik käitumine). Enamik neist toimetest ilmnes annuste puhul, mis olid seotud ka ema mürgisusega ( vt Animal Data ).

USA üldpopulatsioonis on suurte sünnidefektide ja raseduse katkemise hinnanguline tausrisk vastavalt 2-4% ja 15-20%. ALS-iga patsientidel esinevate suuremate sünnidefektide ja abakavade taustrisk on teadmata.

Andmed

Loomade andmed

Rottidel põhjustas edaravooni (0, 3, 30 või 300 mg / kg / päevas) intravenoosne manustamine kogu organogeneesi ajal loote kaalu kõikides annustes. Looduslikult saadetavate tammide korral vähenes järglaskaal suurima katsetatava annuse juures. Ema toksilisust täheldati ka kõige kõrgemal testitud annusel. Pärast järglasi ei esinenud kõrvaltoimeid paljunemisvõimele. Toidulisandite tekkepõhjuseks mittetoimivat annust ei tuvastatud; väikseim annus on väiksem kui 60 mg soovitatav inimannus kehapinna kohta (mg / m 2 )

Küülikutel põhjustas edaravooni (0, 3, 20 või 100 mg / kg / päevas) intravenoosne manustamine kogu organogeneesi ajal embrüo-fetaalse surma suurima annusega, mis oli seotud emal esineva toksilisusega. Toimevere arengu maksimaalseks mittetoimivaks doosiks on ligikaudu 6 korda suurem soovitatav inimannus (RHD) kehapinna (mg / m 2 ) alusel.

Mõlemas uuringus hinnati edaravooni (0, 3, 20 või 200 mg / kg / päevas), mis manustati veenisiseseks süstimiseks rottidel kogu GD 17 jooksul imetamise ajal. Esimeses uuringus täheldati kõrge annuse järglaste suremust ja keskmise ja suure annuse korral suurenes aktiivsus. Teises uuringus suurenes surnultsütm, järglaste suremus ja hilistunud füüsiline areng (tupe avamine) suurima testitud doosiga. Kumbki uuring ei mõjutanud paljunemiste paljunemist. Ema mürgisus ilmnes mõlemas uuringus, kuid kõige madalam testitud annus. Arenguvälisest mürgisusest puuduv annus (3 mg / kg / päevas) on väiksem RHD-st mg / m 2 -st.

Imetamine

Riski kokkuvõte

Ei ole andmeid edaravooni esinemise kohta inimese rinnapiima, mõju imetajale või ravimi toimet piimatoodangule. Edaravon ja selle metaboliidid erituvad lakteerivate rottide piimas. Rinnaga toitmise kasulikkust ja tervist tuleb arvestada koos ema kliinilise vajadusega RADICAVA ja võimalike kahjulike mõjudega RADICAVA-le või rinnaga toidetavatel imikutel.

Pediaatriline kasutamine

RADICAVA ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud.

Geriatriline kasutamine

184-st ALSiga patsiendist, kes said RADICAVAt platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, oli kokku 53-st patsiendil 65-aastasest ja vanemast patsiendist, sealhulgas 2 patsiendil 75-aastasest ja vanemast patsiendist. Nende patsientide ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuse ja efektiivsuse vahel, kuid ei saa välistada mõne vanema isiku suuremat tundlikkust.

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkuse mõju RADICAVA farmakokineetikale ei ole uuritud. Siiski ei mõjuta neerukahjustus oluliselt edaravooni ekspositsiooni. Nendel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju RADICAVA farmakokineetikale ei ole uuritud. Kerge ja keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav anda konkreetseid annustamissoovitusi.

ÜLEVAADE

Andmeid ei pakuta

VASTUNÄIDUSTUSED

RADICAVA on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb ülitundlikkus edaravoni või selle ravimi mõne mitteaktiivse koostisosa suhtes. On esinenud ülitundlikkusreaktsioone ja anafülaktilisi reaktsioone (vt HOIATUSED JA HOIDJUD )

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevusmehhanism

Mehhanism, mille kaudu RADICAVA avaldab oma terapeutilist efekti ALSiga patsientidel, ei ole teada.

Farmakokineetika

RADICAVA manustatakse intravenoosse infusioonina. Edaravoni maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saavutati infusiooni lõpuks. Edaravoni kontsentratsiooni-aja kõvera (AUC) ja Cmax kontsentratsiooni-ajas kõvera alune pindala oli suurem kui doosist proportsionaalne. Korduval manustamisel ei suurene edaravon plasmas.

Levitamine

Edaravone seondub inimese seerumvalgudega (92%), peamiselt albumiiniga, kontsentratsioon sõltub vahemikus 0, 1 kuni 50 mikromol / l.

Elimineerimine

Edaravoni keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on 4, 5 ... 6 tundi. Metaboliitide poolväärtusaeg on 2 ... 2, 8 tundi.

Ainevahetus

Edaravon metaboliseeritakse sulfaatkonjugaadiks ja glükuroniidkonjugaadiks, mis ei ole farmakoloogiliselt aktiivsed. Edaravoni glükuroniidi konjugatsioon hõlmab maksa ja neeru mitut uridiindifosfaadi glükuronosüültransferaasi (UGT) isovormi (UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ja UGT2B17). Inimese plasmas tuvastatakse peamiselt sulfaatkonjugaat, mis eeldatavasti moodustub sulfotransferaaside abil.

Eritumine

Jaapani ja Kaukaasia tervete vabatahtlikega seotud uuringute käigus eritus edaravon peamiselt uriiniga glükuroniidkonjugaadi kujul (70-90% annusest). Ligikaudu 5-10% annusest kogutati uriiniga sulfaatkonjugaadina ja ainult 1% annusest või vähem leiti muutumatul kujul uriiniga. In vitro uuringud näitavad, et edaravooni sulfaatkonjugaat hüdrolüüsitakse tagasi edaravooni, mis seejärel muundatakse inimese neeruna glükuroniid konjugaadiks enne uriini eritumist.

Konkreetsed populatsioonid

Geriatrilised patsiendid

Edaravoni farmakokineetikale ei ole leitud vanusefekti (vt lõik " Kasutamine konkreetsetes populatsioonides" ).

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole farmakokineetilisi andmeid (vt " Kasutamine teatud populatsioonides" ).

Meeste ja naiste patsiendid

Edaravoni farmakokineetikat ei ole soole mõjutavat toimet leidnud.

Rassilised või etnilised rühmad

Jaapani ja Kaukaasia subjektide vahel ei esinenud olulisi rassilisi erinevusi Cmax ja AUC vahel.

Uimastitevahelise koostoime uuringud

Edaravoni farmakokineetikat ei mõjuta tõenäoliselt CYP ensüümide, UGT-de või oluliste transporterite inhibiitorid.

In vitro uuringud näitasid, et edaravooni ja selle metaboliitide kliinilises annuses ei inhibeeri oluliselt tsütokroom P450 ensüüme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), UGT1A1, UGT2B7 või transportereid (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ja OCT2) inimestel. Edaravon ja selle metaboliidid ei põhjusta RADICAVA kliinilises annuses indutseerivat CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4.

Kliinilised uuringud

RADICAVA efektiivsus ALSi ravis leiti 6-kuulises randomiseeritud, platseebokontrollitud topeltpimedas uuringus Jaapani patsientidel, kellel oli ALS, kes elasid iseseisvalt ja vastasid järgmistele kriteeriumidele skriinimisel:

  1. Funktsionaalsus säilitas enamuse igapäevase tegevuse (mis on defineeritud kui punktid 2 punkti või paremad ALS-i funktsionaalse hindamise skeemi iga üksuse kohta - muudetud (ALSFRS-R, allpool kirjeldatud))
  2. Normaalne hingamisfunktsioon (määratletud protsentides prognoositud suhtelise elutäpsuse väärtused (% FVC) ≥ 80%)
  3. Kindlaksmääratud või eeldatav ALS põhineb El Escorial uuendatud kriteeriumidel
  4. Haiguse kestus on 2 aastat või vähem

Uuringus osales 69 patsienti RADICAVA rühmas ja 68 platseeborühmas. Nende rühmade algväärtused olid sarnased, rilusooliga ravitud rühmas oli üle 90% patsientidest.

RADICAVA manustati 60-minutilise intravenoosse infusioonina 60 mg jooksul vastavalt järgmisele ajakavale:

  • Esmane ravitsükkel päevas manustamisega 14 päeva jooksul, millele järgneb 14-päevane ravivaba periood (1. tsükkel)
  • Edasised ravitsüklid, mis manustatakse ööpäevas 14 päeva jooksul 10 päeva jooksul, millele järgneb 14-päevane ravimivaba periood (tsüklid 2-6).

Esmase efektiivsuse tulemusnäitajaks oli võrdlus ALSFRS-R koguskaalal ravi alustuste vahel alates algsest kuni 24. nädalani. ALSFRS-R skaala koosneb 12 küsimusest, mis hindavad trahvi mootorit, bruto mootorit, bulbarit ja hingamisteede funktsiooni ALS-iga patsiendid (kõne, süljenenemine, neelamine, käsitsikiri, toidu lõikamine, riietus / hügieen, voodite keeramine, jalutuskäik, ronimis trepid, hingeldus, ortopnea ja hingamispuudulikkus). Iga ese on hinnatud 0-4-ni, suuremad punktisummad esindavad suuremat funktsionaalset võimekust. ALSFRS-R skooride langus võrreldes lähteandmetega oli RADICAVAga ravitud patsientidel oluliselt väiksem kui platseeborühmas (vt tabel 3). ALSFRS-R skooride muutuste jaotus algtasemest kuni 24. nädalani protsentides patsientidest on näidatud joonisel 1.

Tabel 3: ALSFRS-R skooride muutus algväärtusest kuni 24. nädalani

RaviMuutmine algtasemest LS Mean ± SE (95% CI)Ravi erinevus (RADICAVA - platseebo (95% CI))p- väärtus
RADICAVA 60 mg-5, 01 ± 0, 642, 49
(0, 99, 3, 98)
0, 0013
Platseebo-7.50 ± 0.66

Joonis 1: muutuste jaotumine algtasemest kuni 24. nädalani ALSFRS-R skoorides

Patsientide informatsioon

Teave pole esitatud. Palun vaadake jaotiste HOIATUSED JA HOOLED .

Populaarsed Kategooriad