Proamatiin

Anonim

ProAmatine®
(midodriin vesinikkloriid) tabletid

HOIATUS

Kuna ProAmatine® võib põhjustada pehme vererõhu märkimisväärset tõusu, tuleb seda kasutada patsientidel, kellel on normaalse kliinilise hoolduse tõttu oluliselt langenud elu. ProAmatine® kasutamise indikaator sümptomaatilise ortostaatilise hüpotensiooni ravis põhineb peamiselt efektiivsuse asendusmärgistuse muutusel, süstoolse vererõhu suurenemine, mis mõõdeti pärast minutamist üks minut, ja surrogaatmarker, mis arvatavasti vastab kliinilisele kasule . Kuid praegu ei ole tõestatud ProAmatine®-i kliinilist kasu, mis on peamiselt parandanud võimet igapäevaelu tegevust läbi viia.

KIRJELDUS

Nimi: ProAmatine® (midodriin hydrochloride) tabletid

Annustamisvorm: suukaudseks manustamiseks 2, 5 mg, 5 mg ja 10 mg tabletid

Aktiivne koostisosa: midodriinvesinikkloriid, 2, 5 mg, 5 mg ja 10 mg

Mitteaktiivsed koostisained: kolloidne silikoondioksiid NF, maisitärklis NF, FD & C sinine nr 2 järv (10 mg tabletid), FD & C kollane nr 6 järv (5 mg tablett), magneesiumstearaat NF, mikrokristalne tselluloos NF, talk USP

Farmakoloogiline klassifikatsioon: vasopressor / antihüpotensiivsed keemilised nimetused (USAN: midodriinvesinikkloriid): (1) atseetamiid, 2-amino-N- (2- (2, 5-dimetoksüfenüül) -2-hüdroksüetüül) monohüdrokloriid, (±) -; (2) (±) -2-amino-N- (ß-hüdroksü-2, 5-dimetoksüfenetüül) atseetamiidmonovesinikkloriid BAN, INN, JAN: midodriin

Struktuurivalem :

Molekulivalem: C12H18N204 HCI; Molekulmass: 290.7 Organoleptilised omadused: lõhnatu valge kristalliline pulber

Lahustuvus:

Vesi: lahustub

Metanool: raskesti lahustuv

pKa: 7, 8 (0, 3% vesilahus) pH: 3, 5-5, 5 (5% vesilahus)

Sulamistemperatuur: 200 kuni 203 ° C

INDIKATSIOONID

ProAmatine® on näidustatud sümptomaatilise ortostaatilise hüpotensiooni (OH) raviks. Kuna ProAmatine® võib põhjustada supeltruni vererõhu märkimisväärset tõusu (BP> 200 mmHg süstoolne), tuleb seda kasutada patsientidel, kellel on standardse kliinilise hoolduse, sealhulgas mittefarmakoloogilise raviga (nagu näiteks abikaasa sukeldused), vedeliku laiendamise, ja elustiili muutused. Näidustus põhineb ProAmatine®-i toimetel 1-minutilise püsiva süstoolse vererõhu suurenemisel, kusjuures surrogaatmarker arvatavasti vastab kliinilisele kasule. Kuid praegusel ajal ei ole ProAmatine®-i kliinilised eelised, mis on peamiselt parandanud elunditegevuste võimet, kindlaks teha. ProAmatine® kliiniliste eeliste kontrollimiseks ja kirjeldamiseks on käimas täiendavad kliinilised uuringud.

Pärast ravi alustamist tuleb ProAmatine®-i jätkata ainult patsientidel, kellel on märkimisväärne sümptomaatiline paranemine.

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

ProAmatine® soovitatav annus on 10 mg, 3 korda päevas. Annustamine peaks toimuma päevaajal, kui patsient peab olema püstiasendis, jätkates igapäevaelu tegevust. Soovitatav annustamisskeem ligikaudu 4-tunnise intervalliga on järgmine: vahetult enne või pärast hommikust, keskpäeva ja hilja pärastlõunast (hiljemalt kell 18.00). Sümptomite kontrollimiseks võib vajadusel manustada annuseid 3-tunnise intervalliga, kuid mitte sagedamini. Patsientidele on manustatud ühekordseid annuseid kuni 20 mg, kuid selle annuse korral esineb tõsine ja püsiv süstoolne supine hüpertensioon suurel määral (umbes 45%). Unetagi supine hüpertensiooni vähendamiseks ei tohi ProAmatine®-i manustada pärast õhtusööki või vähem kui 4 tundi enne magamaminekut. Mõnedel patsientidel on annuseid üle 30 mg üle 30 mg, kuid nende ohutust ja kasulikkust pole süstemaatiliselt uuritud või kindlaks tehtud. Üleminekupiirkonna hüpertensiooni ohu tõttu tuleb ProAmatine®-i jätkata ainult patsientidel, kellel esmakordse ravi ajal ilmneb sümptomaatiline paranemine.

Supine- ja seisva vererõhku tuleb regulaarselt jälgida ja ProAmatine®-i manustamine tuleb lõpetada, kui supine vererõhk liigselt suureneb.

Kuna desgliimododriin eritub neerude kaudu, tuleb neerufunktsiooni häirega patsientidel olla ettevaatlik; kuigi seda pole süstemaatiliselt uuritud, on soovitav alustada nende patsientide ravi 2, 5 mg annustega. Laste annuseid ei ole piisavalt uuritud.

Midodriini ja desgliimododriini vere tasemed olid sarnased 65-aastastel või vanematel patsientidel võrreldes noorematega kui 65-aastaste ja meeste ja naiste võrdlemisel, mistõttu ei soovitata nende rühmadeni annuseid muuta.

KUIDAS TOETUD

2, 5 mg, 5 mg ja 10 mg tabletid suukaudseks manustamiseks. 2, 5 mg tablett on valge, ümmargune ja biplanar, kaldservaga ning ühel küljel on "RPC" ülal ja "2, 5" allpool skoori ja "003" teisel küljel. 5 mg tablett on oranž, ümmargune ja biplanar, kaldservaga ning ühel küljel on ülal toodud "RPC" ja "5" allpool skoori ja "004" teisel küljel. 10 mg on sinine, ümar ja biplanar, kaldservaga ning ühel küljel on "RPC" ülal ja "10" allpool skoori ja "007" teisel küljel.

2, 5-milligrammi tabletid (pudel 100) : Shire USA ei turusta seda toodet enam

5, 0 milligrammi tabletid (pudel 100): Shire USA ei turusta seda toodet enam

10-milligrammi tabletid (pudel 100): Shire USA ei turusta seda toodet enam

Hoida temperatuuril 25 ° C (77 ° F)

Ekskursioonid lubatud 15-30 ° C (59-86 ° F) (vt USP kontrollitud ruumitemperatuur)

KÕRVALMÕJUD

Kontrollitud uuringutes täheldatud kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid supeltunne ja istuv hüpertensioon; paresteesia ja sügelus, peamiselt peanahk; goosebumps; külmavärinad; kuseteede tung; kuseteede säilitamine ja kuseteede sagedus.

Nende sündmuste sagedus 3-nädalases platseebokontrolliga uuringus on näidatud järgmises tabelis:

Kõrvaltoimed

Sündmus Platseebo
n = 88
Midodriin
n = 82
aruannete arv% patsientidestaruannete arv% patsientidest
Kokku aruannete arv2277
Paresteesia 144.51518.3
Piloerection001113.4
Düsuuria 2001113.4
Sügelemine 322.31012.2
Supine hüpertensioon 40067.3
Külmavärinad0044.9
Valu 50044.9
Lööve11.122.4
1 Sisaldab hüperesteesia ja peanaha paresteesiat
2 hõlmab düsturiat (1), urineerimisjaamade sagedust (2), urineerimisvaegusi (1), uriinipeetust (5), urineerimiskiirust (2)
3 Sisaldab peanaha pruriit
4 Hõlmab patsiente, kellel esines supine hüpertensiooni suurenemine
5 Sisaldab kõhuvalu ja valu suurenemist

Vähem sagedased kõrvaltoimed olid peavalu; surve / täisnurk peas; vasodilatatsioon / loputus nägu; segasusseisund / mõtlemine ebanormaalsus; kuiv suu; närvilisus / ärevus ja lööve. Muud kõrvaltoimed, mis esinesid harva, olid nägemisvälja defekt; pearinglus; naha hüperesteesia; unetus; unisus; multiformne erüteem; ajukahjustus; kuiv nahk; düsuuria; nõrk urineerimine; asteenia; seljavalu; püroos; iiveldus; seedetrakti distress; kõhupuhitus ja jala krambid.

ProAmatine®-iga kaasneva kõige potentsiaalselt raske kõrvaltoime on supeltõbi . Paresteesiad, sügelus, piloörektsioon ja külmavärinad on pilomotoorsed reaktsioonid, mis on seotud midodriini toimega juuksefolliikulite alfa-adrenergilistele retseptoritele. Uriini kiireloomulisuse, säilitamise ja sageduse tunded on seotud midodriini toimega põie kaela alfa-retseptoritele.

RAVIVAHETID

ProAmatine®-i manustamisel samaaegselt südameglükosiididega võib bradükardia, AV-blokaad või arütmia suureneda või sadestuda.

Hüpertensiooni risk suureneb koos vererõhku suurendavate ravimite samaaegse manustamisega (fenüülefriin, pseudoefedriin, efedriin, dihüdroergotamiin, kilpnäärmehormoonid või droksidopa). Vältige vererõhku suurendavate ravimite samaaegset kasutamist. Kui samaaegset kasutamist ei saa vältida, jälgige tähelepanelikult vererõhku.

Vältige MAO inhibiitorite või linzoliidi kasutamist midodriiniga.

ProAmatine®-i on kasutatud patsientidel, kes saavad samaaegselt soola säilitavat steroidravi (st fludrokortisoonatsetaati) koos soola lisamisega või ilma selleta. Nendel patsientidel tuleb peavalu hüpertensiooni potentsiaali hoolikalt jälgida ning see võib olla minimaalne, vähendades fludrokortisoonatsetaadi annust või vähendades soola tarbimist enne ProAmatine®-ravi alustamist. Alfa-adrenergilised blokaatorid, nagu praososiin, terasosiin ja doksasosiin, võivad Antagoniseerida ProAmatine®-i toimet.

Uimastitevahelise koostoime potentsiaal

Kuigi puuduvad toetavad eksperimentaalsed tõendid, näib olevat võimalik, et desiglümododriini (aluse) kõrge neeru kliirens tuleneb aktiivsest tubulaarsest sekretsioonist, mille põhjustab sekreteeriv süsteem, mis vastutab ka selliste ravimite sekretsiooni eest nagu metformiin, tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid, triamtereen, flekainiid ja kinidiin. Seega võib olla oht ravimi-ravimite koostoimeteks nende ravimitega.

HOIATUSED

Supine hüpertensioon: ProAmatine®-iga kaasneva kõige potentsiaalselt raske kõrvaltoime on supelturia suurenenud vererõhu tõus (supine hüpertensioon). Umbes 200 mmHg süstoolne rõhk täheldati üldiselt umbes 13, 4% -l patsientidest, kes said 10 mg ProAmatine®-i. Selle astme süstoolse tõusuga täheldati kõige tõenäolisemalt patsientidel, kellel oli suhteliselt suur eeltäpsuse süstoolne vererõhk (keskmine 170 mmHg). Esialgse surmava süstoolse rõhu korral üle 180 mmHg patsientidel puuduvad kogemused, kuna need patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. ProAmatine®-i kasutamine sellistel patsientidel ei ole soovitatav. ProAmatine®-i teraapi tõusis ka vererõhu seiskumine. ProAmatine®-ravi saavatel patsientidel on oluline jälgida supeltomeeride ja istuvate vererõhku. Kontrollimatu hüpertensioon suurendab kardiovaskulaarsete sündmuste, eriti rabanduse riski.

HOIITUSED

Üldine

ProAmatine®-ravi alguses tuleb hinnata supeltruni ja istuva hüpertensiooni potentsiaali. Sünnitushüpertensiooni võib sageli kontrollida, takistades patsiendil täielikult lamamist, st magama kõrgendatud voodi pea. Patsienti tuleb hoiatada, et teatada kohe suppostilise hüpertensiooni sümptomitest. Sümptomid võivad hõlmata südame teadlikkust, kõrvuhinnangut, peavalu, ähmast nägemist jne. Patsiendile tuleks soovitada ravimi kasutamist lõpetada, kui supine hüpertensioon püsib.

Kui ProAmatine'i kasutatakse samaaegselt teiste vasokonstriktsiooni põhjustavate ainetega, nagu fenüülefriin, efedriin, dihüdroergotamiin, fenüülpropanoolamiin või pseudoefedriin, tuleb vererõhku hoolikalt jälgida.

Pärast ProAmatine®'i manustamist võib tekkida südame löögisageduse kerge aeglustumine, peamiselt vagali refleksi tõttu. ProAmatine®-i tuleb kasutada ettevaatusega südameglükosiidide (nt digitaalis), psühhofarmakoloogiliste ainete, beetablokaatorite või teiste südame löögisagedust otseselt või kaudselt vähendavate ainete kasutamisel. Patsientidel, kellel esinevad bradükardiat viitavad nähud või sümptomid (impulsi aeglustamine, suurenenud pearinglus, sünkoop, südame teadlikkus), tuleks soovitada ProAmatine® ravi katkestada ja seda tuleks uuesti hinnata.

ProAmatine®-i tuleb kasutada ettevaatlikult kuseteede säilitamise probleeme põdevatel patsientidel, sest desgli midodriin toimib kusepõie kaela alfa-adrenergilistes retseptorites.

ProAmatine®-d tuleb kasutada ettevaatusega ortostaatilise hüpotensiooniga patsientidel, kellel on samuti diabeetiline seisund, samuti neil, kellel on esinenud nägemiskahjustusi, kes võtavad samuti fludrokortisoonatsetaati, mis teadaolevalt põhjustab silma siserõhu ja glaukoomi suurenemist.

ProAmatine®-i kasutamist ei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel. Kuna deslüümidodriin eritub neerude kaudu ja sellistes patsientides oodatakse kõrgemat vere taset, tuleb neerupuudulikkusega patsientidel ProAmatine®-i kasutada ettevaatusega, algannus on 2, 5 mg (vt lõik 4.2 ja "MANUSTAMINE" ). Neerufunktsiooni tuleb hinnata enne ProAmatine®-i esmakordset kasutamist.

ProAmatine®-i kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Maksapuudulikkusega patsientidel tuleb ProAmatine't kasutada ettevaatusega, sest maksas on midodriini metabolismil oluline osa.

Laboratoorsed testid

Kuna desgliimododriin elimineerub neerude kaudu ja maksas on selle ainevahetus, peaks patsiendi hindamine sisaldama neeru- ja maksafunktsiooni hindamist enne ravi alustamist ja seejärel vajaduse korral.

Kartsinogenees, mutageensus, viljakuse langus

Pikaajalised uuringud on läbi viidud rottidel ja hiirtel annustes, mis on 3 ... 4 korda suurem kui maksimaalne soovituslik inimese päevane annus mg / m2, ilma ProAmatine®-iga seotud kartsinogeense toimega. ProAmatine®i mutageensuse potentsiaaliuuringute uuringud ei andnud mingeid tõendeid mutageensuse kohta. Isaste hiirte domineerivat letaalset testi, mille puhul ei täheldatud fertiilsuse halvenemist, ei ole uuritud ProAmatine® toimeid fertiilsusele.

Rasedus

Rasedus C-kategooria

ProAmatine® suurendas embrüo resorptsiooni kiirust, loote kehakaalu vähenemist rottidel ja küülikutel ning vähendas loote elumust küülikutele, kui manustati annustes 13 (rott) ja 7 (küülikutel) korda inimese maksimaalsest annusest kehapinna põhjal (mg / m²). Rasedatel naistel ei ole piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid. ProAmatine®-i tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui potentsiaalne kasu õigustab lootele võimaliku ohtu. Rottidel ja küülikutel tehtud uuringutes teratogeenset toimet ei täheldatud.

Hooldavad emad

Ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad inimese rinnapiima, tuleb ProAmatine®-i manustamisel imetavale naistele olla ettevaatlik.

Pediaatriline kasutamine

Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud.

ÜLEVAADE

Üleannustamise sümptomiteks võivad olla hüpertensioon, piloörektsioon (goosebumps), külma ja kuseteede kinnipidamise tunnetus. ProAmatine®i üleannustamise korral on teatatud 2-st juhtudest, nii noortel meestel. Üks patsient, kellele manustati ProAmatine® tilga, 250 mg, kellel oli süstoolne vererõhk suurem kui 200 mmHg, raviti 20 mg fentolamiini intravenoosse süstiga ja see lasti sama õhtu ilma kaebusteta. Teine patsient võttis 205 mg ProAmatine® (41 5 mg tablett), mis letati rütmiga ja kes ei suutnud rääkida, ei reageeri häälele, vaid tundus valusatele ärritajatele, hüpertensioonile ja bradükardiaga. Täideti maoloputus ja patsient taastus täielikult järgmisel päeval ilma kõrvalnähtudeta.

Ühekordsed annused, mis on seotud üleannustamise sümptomitega või potentsiaalselt eluohtlikud, ei ole teada. Suukaudne LD50 on rottidel ligikaudu 30 kuni 50 mg / kg, hiirtel 675 mg / kg ja koertel 125 kuni 160 mg / kg.

Desglymidodriin on dialüüsitav.

Soovitatav üldine ravi, mis põhineb ravimi farmakoloogilisel kasutamisel, sisaldab indutseeritud oksendamist ja alfa-sümpatolüütiliste ravimite (nt fentolamiini) manustamist.

VASTUNÄIDUSTUSED

ProAmatine® on vastunäidustatud raske organismi südamehaiguse, ägeda neeruhaiguse, uriinipeetuse, feokromotsütoomi või türotoksikoosi korral. ProAmatine®-i ei tohi kasutada patsientidel, kellel on püsiv ja ülemäärane supine hüpertensioon.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevusmehhanism

ProAmatine® moodustab aktiivse metaboliidi desglymidodriini, mis on alfa-1-agonist, ning avaldab oma toiminguid arteriolar-ja venoosse veresoonkonna alfa-adrenergiliste retseptorite aktiveerimisega, tekitades veresoonte toonuse suurenemise ja vererõhu tõusu. Desglimiidodriin ei stimuleeri südame beeta-adrenergilisi retseptoreid. Desgliimododriin hajub vere ja aju barjääri kaudu halvasti ja seetõttu ei ole sellega seotud kesknärvisüsteemi toimet.

ProAmatine® manustamine põhjustab mitmesuguste etioloogiate ortostaatilise hüpotensiooniga patsientidel seisva, istuva ja tugeva süstoolse ja diastoolse vererõhu suurenemist. 1 tunni jooksul pärast midodriini 10 mg annust tõstetakse püsivat süstoolset vererõhku ligikaudu 15 kuni 30 mmHg, mõningane toime püsib 2-3 tundi. ProAmatine® ei oma autonoomse rike puhul patsientidel, kellel on püsiv või pealiskiirus.

Farmakokineetika

ProAmatine® on eelravim, st suukaudselt manustatava midodriini terapeutiline toime tuleneb peamisest metaboliidist desglymidodriinist, mis moodustub midodriini deglitsinatsioonist. Pärast suukaudset manustamist imendub ProAmatine® kiiresti. Eelravimi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu pool tundi ja selle poolväärtusaeg langeb ligikaudu 25 minutiks, samal ajal kui metaboliit saavutab maksimaalse kontsentratsiooni veres umbes 1 kuni 2 tundi pärast midodriini annust ja selle poolväärtusaeg on umbes 3 kuni 4 tundi. Midodriini absoluutne biosaadavus (mõõdetuna desgliimododriinina) on 93%. Toit ei mõjuta desglüümidodriini biosaadavust. Pärast midodriini intravenoosset ja suukaudset manustamist moodustub ligikaudu sama kogus desgli midodriini. Midodriin ega desglüümidodriin ei seondu märkimisväärselt plasmavalkudega.

Ainevahetus ja eritumine

Põhjalikke ainevahetusuuringuid pole läbi viidud, kuid tundub, et midodriini deglitsinatsioon desglüümidodriiniga toimub paljudes kudedes ja mõlemad ühendid metaboliseeritakse osaliselt maksas. Monoamiini oksüdaasi substraat pole midodriin ega desglymidodriin. Midodriini neerude eliminatsioon on ebaoluline. Deslüümidodriini renaalne kliirens on aktiivse neerutraktiga umbes 385 ml / min, enamasti umbes 80%. Aktiivse sekretsiooni tegelikku mehhanismi ei ole uuritud, kuid see on võimalik, et see tekib aluspõhjendusraja kaudu, mis vastutab mitmete teiste alustatavate ravimite sekretsiooni eest (vt ka ravimite vastastiktoimete potentsiaal ).

Kliinilised uuringud

Midodriini on uuritud 3 peamise kontrollitud uuringus, üks 3-nädalane kestus ja 2 1 kuni 2-päevane kestus. Kõik uuringud olid randomiseeritud, topeltpimedate ja paralleelsete uuringutega uuringutes patsientidel, kellel esines mõni etioloogia ortostaatiline hüpotensioon ja vähemalt 15 mmHg süstoolse vererõhu langus, millega kaasnes vähemalt mõõdukas pearinglus / peapööritus. Rutiinselt välistatud olid patsientidel, kellel esines püsiv supine hüpertensioon kõrgemal kui 180/110 mmHg. 3-nädalases uuringus 170 patsiendil, kes olid varem ravimata midodriiniga, olid midodriiniga ravitud patsiendid (10 mg tid, viimane annus hiljemalt kell 18:00) oli oluliselt suurem (ligikaudu 20 mmHg) 1-minutilise süstoolse rõhk 1 tunni jooksul pärast annustamist (vererõhku ei mõõdetud muul ajal) kogu 3 nädala jooksul. Pärast 1. nädalat olid midodriiniga ravitud patsientidel pearinglus / peapööritus / ebastabiilsus skoorid ja ülemaailmsed hinnangud vähesel määral, kuid neid toimeid oli raske varase väljalangemise tõttu tõlgendada raskeks (umbes 25% vs 5% platseeborühmas). Supine ja istuv vererõhk tõusis keskmiselt vastavalt 16/8 ja 20/10 mmHg.

2-päevases uuringus said midodriiniga ravitud trombotsüüdid keskmiselt 10 mg või platseebot 0, 3 ja 6 tunni pärast pärast avatud midodriini. Üks minut püsivat süstoolset vererõhku suurendati 1 tunni järel pärast iga annuse umbes 15 mmHg ja 3 tundi pärast iga annuse umbes 12 mmHg; 3-minutilist püsivat rõhku suurendati ka 1, kuid mitte 3 tunni jooksul pärast doseerimist. Seisundi aeg suurenes vaheldumisi 1 tund pärast manustamist, kuid mitte 3 tunni pärast.

1-päevase annuse-vastuse uuringus said 25 patsiendile ühekordseid midodriini annuseid 0, 2, 5, 10, ja 20 mg. Saadud 10- ja 20-mg annused suurenevad 1-minutilise süstoolse rõhu 1 tunni jooksul umbes 30 mmHg juures; Pärast 10 mg ja 4 tunni möödumist 20 mg-ni suurenes tõus osaliselt 2 tundi. 22% -l patsientidest 10 mg-l ja 22% -l patsientidest 20 mg-l oli supine süstoolne rõhk ≥ 200 mmHg; suurenenud rõhk kestis sageli 6 tundi või rohkem.

Eripopulatsioonid

16 patsiendil läbiviidud hemodialüüsi uuring näitas, et ProAmatine® eemaldatakse dialüüsiga.

Patsientide informatsioon

Patsientidele tuleb öelda, et teatud ravimpreparaadi ravimid, nagu külmade ravimite ja dieedi abivahendid, võivad tõsta vererõhku ja seetõttu tuleb neid ProAmatine®-iga kasutada ettevaatlikult, kuna need võivad ProAmatine'i pressimisjõude suurendada või tugevdada ® (vt RAVIMIDEVAHETID ). Patsiendid peaksid olema teadlikud supeltruni hüpertensiooni võimalustest. Neil tuleb öelda, et nad ei tohi võtta annust, kui nad peavad olema mõne aja jooksul lamamistööd, st nad peavad võtma ProAmatine® 3 viimase päevase annuse 3 kuni 4 tundi enne magamaminekut, et vähendada suplusvee öösel esinemist.

Populaarsed Kategooriad