Lialda

Anonim

LIALDA ®
(mesalamiin) tabletid

KIRJELDUS

Iga LIALDA viivitatult vabastav tablett suukaudseks manustamiseks sisaldab 1, 2 g 5-aminosalitsüülhapet (5 ASA, mesalamiin), põletikuvastast ainet. Mesalamiinil on ka keemiline nimetus 5-amino-2-hüdroksübensoehape ja selle struktuurvalem on:

Molekulivalem : C7H7NO3

Molekulmass : 153, 14

Tablett on kaetud pH-sõltuva polümeerkilega, mis laguneb pH tasemest 6, 8 või kõrgemal, tavaliselt terminaalses niudesooles, kus mesalamiin hakkab seejärel tableti südamikust vabanema. Tabletikütus sisaldab mesalamiini hüdrofiilsete ja lipofiilsete abiainetega ning tagab mesalamiini pikendatud vabanemise.

LIALDA inaktiivseteks koostisaineteks on naatriumkarboksümetüültselluloos, karnaubavaha, steariinhape, ränidioksiid (kolloidne hüdreeritud), naatriumtärklisglükolaat (tüüp A), talk, magneesiumstearaat, metakrüülhappe kopolümeer tüüp A ja B, trietüültsitraat, titaandioksiid, punane raudoksiid ja polüetüleenglükool 6000.

INDIKATSIOONID

LIALDA on näidustatud remissiooni indutseerimiseks aktiivse, kerge kuni mõõduka haavandilise koliidi ja haavandilise koliidi remissiooni säilitamiseks.

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Soovitatav annus remissiooni esilekutsumiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on aktiivne, kerge kuni mõõdukas haavandiline koliit, on kaks kuni neli 1, 2 g tabletti, mis võetakse üks kord päevas koos toiduga, mille ööpäevane koguannus on 2, 4 g või 4, 8 g. Soovituslik annus remissiooni säilitamiseks on kaks 1, 2 g tabletti, mis võetakse üks kord päevas koos toiduga, mille ööpäevane koguannus on 2, 4 g.

KUIDAS TOETUD

Annustamisvormid ja tugevused

Punarupunane elliptiline, toimeainet prolongeeritult vabastav tablett, mis sisaldab 1, 2 g mesalamiini, on ühele küljele pressitud ja sellele on trükitud S476.

Ladustamine ja käitlemine

LIALDA on saadaval punakaspruunide ellipsiidkihiga kaetud viivituseta tablettidena, mis sisaldavad 1, 2 g mesalamiini ja mille ühele küljele on pressitud S476 trükitud kujundus.

NDC 54092-476-12 HDPE-pudel koos lastekindla sulguriga 120 viivitatud vabastamist sisaldava tabletiga.

Hoida toatemperatuuril 15 ° C kuni 25 ° C (59 ° F kuni 77 ° F); ekskursioonid on lubatud temperatuurini 30 ° C (86 ° F).

Vaadake USP juhitava ruumi temperatuuri.

KÕRVALMÕJUD

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed, mida on täheldatud Lialdadi kliinilistes uuringutes või muude toodete puhul, mis sisaldavad või metaboliseerivad mesalamiini, on:

  • Neerukahjustus, sealhulgas neerupuudulikkus (vt HOIATUSED JA HOIATUSED )
  • Mesalamiinist põhjustatud ägedat talumatusesündroomi (vt HOIITUSED JA JUHISED )
  • Ülitundlikkusreaktsioonid (vt HOIATUSED JA HOIDJUD )
  • Maksakahjustus, sealhulgas maksapuudulikkus (vt HOIATUSED JA JUHISED )

Kliiniliste uuringute kogemus

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi väga erinevates tingimustes, ei saa ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi peegeldada praktikas täheldatud määrasid.

LIALDA-d hinnati 1368-l haavandilise koliidi patsientidel kontrollitud ja avatud uuringutes.

Remissiooni induktsioon

Kahe 8-nädalase platseebokontrolliga kliinilises uuringus, milles osales 535 haavandilist koliiti, said 356 patsienti 2, 4 g päevas või 4, 8 g LIALDA tabletti päevas ja 179 sai platseebot. Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis viis LIALDA-ravi lõpetamiseni, oli haavandilise koliidi ägenemine (0, 8%). Pankreatiit tekkis kliinilistes uuringutes vähem kui 1% -l patsientidest ja selle tulemusena LIALDA-ravi katkestamine patsientidel, kes seda sündmust põdevad.

LIALDA või platseebo rühmas esinenud kõrvaltoimed sagedusega vähemalt 1% kahel 8-nädalases topeltpime platseebokontrolliga uuringus on loetletud tabelis 1. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed LIALDA'iga 2, 4 g / päevas ja 4, 8 g / päeval olid peavalu (vastavalt 5, 6% ja 3, 4%) ja kõhupuhitus (vastavalt 4% ja 2, 8%).

Tabel 1: kõrvaltoimed kaheksa kahe nädala jooksul platseebokontrolliga uuringutes, mida koges vähemalt 1% LIALDA grupist ja rohkem kui platseeboga

KõrvaltoimeLIALDA
2, 4 g / päevas
(n = 177)
LIALDA
4, 8 g päevas
(n = 179)
Platseebo
(n = 179)
Peavalu10 (5, 6%)6 (3, 4%)1 (0, 6%)
Kõhupuhitus7 (4%)5 (2, 8%)5 (2, 8%)
Maksafunktsiooni test Ebanormaalne1 (0, 6%)4 (2, 2%)2 (1, 1%)
Alopeetsia02 (1, 1%)0
Pruritus1 (0, 6%)2 (1, 1%)2 (1, 1%)
a: kõrvaltoimed, mille puhul platseebokiirus oli vähemalt ühe LIALDA ravigrupi ravivastuse või sellega ületanud, olid kõhuvalu, pearinglus, düspepsia ja iiveldus.

Kaks kontrollitud uuringus täheldati LIALDA-ga ravitud haavandilise koliidi patsientidel harva (vähem kui 1%) järgnevaid kõrvaltoimeid, mida organismis esines.

Südame häired: tahhükardia

Vaskulaarsed häired: hüpertensioon, hüpotensioon

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: akne, prurigo, lööve, urtikaaria

Seedetrakti häired: kõhupuhitus, koliit, kõhulahtisus, pankreatiit, rektaalne polüp, oksendamine

Uuringud: trombotsüütide arvu vähenemine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: artralgia, seljavalu

Närvisüsteemi häired: unisus, värisemine

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: neelupõletiku valu

Üldised häired ja administratiivsete saidihäired: asteenia, näo turse, väsimus, püreksia

Kõrva ja labürindi kahjustused: kõrvavalu

Haavandilise koliidi retseptsiooni säilitamine

Kolme lialda uuringus, mis oli määratud remissiooni säilitamiseks haavandilise koliidi korral, oli annus 1, 2 g kaks korda päevas või 2, 4 g / üks kord päevas. Üks neist uuringutest oli 6-kuuline topeltblindide võrdlusuuring, kusjuures kaks olid 12 kuni 14-kuulised avatud uuringud.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed LIALDA-ga pikaajaliste uuringute hooldusravi saavatel olid kollatõbi (5, 8%), peavalu (2, 9%), ebanormaalse maksafunktsiooni testi (2, 3%) ja kõhuvalu (2, 2%). Kõigist ülalpidamist käsitlevatest uuringutest kokku 1082 isikust koosnesid 1, 9% rasketest kõrvaltoimetest. Kõige sagedasemad rasked kõrvaltoimed olid seedetrakti häired; need olid peamiselt haavandilise koliidi sümptomid.

Tabel 2. Kolmanda hooldustöö käigus esinenud kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 1% LIALDA kontsernist (uuringute hooldusetapid)

Kõik LIALDA (n = 1082)
Kõrvaltoimen%
Haavandiline koliit63(5, 8%)
Peavalu31(2, 9%)
Maksafunktsiooni test on ebanormaalne25(2, 3%)
Kõhuvalu24(2, 2%)
Kõhulahtisus18(1, 7%)
Kõhu kõhulahtisus14(1, 3%)
Kõhuvalu ülemine13(1, 2%)
Düspepsia13(1, 2%)
Seljavalu13(1, 2%)
Lööve13(1, 2%)
Artralgia12(1, 1%)
Väsimus11(1, 0%)
Hüpertensioon10(1, 0%)

LIALDA-ga ravitud haavandilise koliidi patsientidel täheldati kolmes pikaajalises säilitamiskatses (nende uuringute hooldusetappidel) järgmisi kõrvaltoimeid, mida organismis esines: (vähem kui 1%):

Südame häired: tahhükardia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: akne, alopeetsia, sügelus, urtikaaria

Seedetrakti häired: koliit, kõhupuhitus, iiveldus, pankreatiit, rektaalne polüp, oksendamine

Närvisüsteemi häired: pearinglus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: neelupõletiku valu

Üldised häired ja administratiivsed saidihäired: asteenia, püreksia

Kõrva ja labürindi kahjustused: kõrvavalu

Turustamisjärgne kogemus

Lisaks kõrvaltoimetele, mida on kirjeldatud ülalpool LIALDAga seotud kliinilistes uuringutes, on LIALDA ja teiste mesalamiini sisaldavate toodete järel heakskiidu saamiseks kindlaks tehtud allpool loetletud kõrvaltoimed. Kuna need reaktsioonid on vabatahtlikult teatatud ebakindla suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või luua põhjuslik seos ravimite kokkupuutega.

Keha tervena: luupusarnane sündroom, ravimipõletik

Südame häired: perikardiit, perikardi efusioon, müokardiit

Seedetraktist: pankreatiit, koletsüstiit, gastriit, gastroenteriit, seedetrakti verejooks, perforeeritud peptiline haavand

Maksa: ikterus, kolestaatiline ikterus, hepatiit, maksakroos, maksapuudulikkus, Kawasaki sarnane sündroom, sealhulgas maksaensüümide muutused

Hematoloogiline: agranulotsütoos, aplastiline aneemia

Immuunsüsteemi häired: anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, Stevens-Johnsoni sündroom (SJS), ravimite reaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: müalgia

Neuroloogiline / psühhiaatriline: perifeerne neuropaatia, Guillain-Barre sündroom, põikmüeliit, intrakraniaalne hüpertensioon

Neerude häired: interstitsiaalne nefriit, nefrogeenne diabeet, insipidus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: ülitundlik pneumoonia (sh interstitsiaalne pneumoniit, allergiline alveoliit, eosinofiilne pneumoniit)

Nahk: psoriaas, gangrenoosne püoderma, nodoosne erüteem

Urogenitaal: pöörduv oligospermia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused:

Intrakraniaalne hüpertensioon:

Mesalamiini kasutamisel on teatatud intrakraniaalse hüpertensiooni (suurenenud intrakraniaalne rõhk) ja papilledema (pseudotumor cerebri või healoomuline intrakraniaalne hüpertensioon) juhtudest. Kui see ei tuvastata, võib see seisund põhjustada nägemisvälja pinget ja püsiva nägemise kadu. Mesalamiini manustamine tuleb lõpetada, kui see on kliiniliselt võimalik, kui see sündmus tekib.

Nefrogeenne diabeet insipidus:

Mesalamiini kasutamisel on teatatud nefrogeense diabeedi juhtudest.

RAVIVAHETID

LIALDA ja teiste ravimite koostoimeid ei ole läbi viidud, välja arvatud teatud antibiootikumid (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ). Siiski on mesalamiini sisaldavate ravimite koostoimeid kirjeldatud järgmiste ravimite koostoimete kohta:

Nefrotoksilised ained, kaasa arvatud mittesteroidsed põletikuvastased ravimid

Mesalamiini samaaegne kasutamine teadaolevate nefrotoksiliste ravimitega, sealhulgas mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (mittesteroidsed põletikuvastased ravimid), võib suurendada neerude reaktsiooni ohtu.

Asatiopriin või 6-mercaptopuriin

Mesalamiini samaaegne kasutamine koos asatiopriini või 6-merkaptopuriiniga võib suurendada verehäirete ohtu.

HOIATUSED

Kuulub osana "TÄHELEPANEKUD" jaotisest

HOIITUSED

Neerupuudulikkus

Patsientidel, kellele manustati selliseid tooteid nagu LIALDA, mis sisaldavad mesalamiini või muundatakse mesalamiiniks, on teatatud neerukahjustusest, sealhulgas minimaalsest muutustest põhjustatud nefropaatiast, ägedast ja kroonilisest interstitsiaalsest nefriidist ning harva neerupuudulikkusest.

Enne LIALDA-ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal soovitatakse patsientidel hinnata neerufunktsiooni. Olge ettevaatlik, kui kasutate LIALDAt teadaoleva neerufunktsiooni häirega või varem esineva neeruhaigusega patsientidel.

Loomkatsetes oli mürgisuse peamine organsus neer. (Vt ravimi vastastiktoime ja mittekliiniline toksikoloogia )

Mesalamiini indutseeritud äge intolerantsi sündroom

Mesalamiini on seostatud ägeda talumatuse sündroomiga, mida võib olla raske eristada haavandilise koliidi ägenemisest. Kuigi täpne esinemissagedus ei ole kindlaks määratud, on see mealsamaliini või sulfasalasiini kontrollitud kliinilistes uuringutes esinenud 3% -l patsientidest. Sümptomiteks on krambid, äge kõhuvalu ja verine kõhulahtisus, mõnikord palavik, peavalu ja lööve. Patsientidel tuleb hoolikalt jälgida nende sümptomite halvenemist ravi ajal. Kui kahtlustatakse ägeda talumatuse sündroomi, lõpetage LIALDA-ravi kohe.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Mõnedel patsientidel, kellel on esinenud ülitundlikkusreaktsioone sulfasalasiini suhtes, võib olla sarnane reaktsioon LIALDA-tablettidele või teistele ühenditele, mis sisaldavad või on muutunud mesalamiiniks.

LIALDA ja teiste mesalamiini ravimitega on teatatud mesalamiinist põhjustatud südame ülitundlikkusreaktsioonidest (müokardiit ja perikardiit). Ettevaatlikult tuleb seda ravimit määrata patsientidele, kellel on müokardiidi või perikardiidi arengut soodustav seisund.

Maksakahjustus

On teatatud maksapuudulikkusega patsientidest, kellel esines maksahaigus ja kellele manustati mesalamiini. LIALDA manustamisel maksahaigusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

GI trakti ülaosa takistus

Pürolüüsne stenoos või muu orgaaniline või funktsionaalne obstruktsioon seedetrakti ülaosas võib põhjustada LIALDA pikaajalist mao säilimist, mis lükkab mesalamiini vabanemise käärsooles.

Laboritevaheliste testidega seonduvad häired

Mesalamiini kasutamine võib normetanefriini ja mesalamiini peamise metaboliidi, N-atsetüülaminosalitsüülhappe (NAc-5-ASA) kromatogrammides sarnasuse tõttu noradetanetriini uriiniga mõõta, kasutades selleks vedelikkromatograafiat elektrokeemilisel tuvastamisel. Arvesse tuleks võtta alternatiivset, selektiivset normetanefriini testi.

Mittekliiniline toksikoloogia

Kartsinogenees, mutageensus, viljakuse langus

Kantserogenees

CD-1 hiirte 104-nädalases toidu kantserogeensuse uuringus ei olnud mesalamiini annus kuni 2500 mg / kg / päevas tuumorigeenne. See annus on 2, 2-kordne maksimaalne soovitatav LIALDA inimese annus (põhineb kehapinna võrdlusel). Veel enam kui 104-nädalase Wistari rottidel läbiviidud kantserogeensuse uuringus ei olnud mesalamiini manustamine kuni 800 mg / kg päevas annus tuumorigeenne. LIALDA annus on 1, 4-kordne soovitatav inimannus (põhineb kehapinna võrdlusel).

Mutagenees

In vitro Amesi katses ega in vivo hiire mikrotuumade testis mutageensust ei täheldatud.

Viljakuse langus

Mesalamiini suukaudsetel annustel kuni 400 mg / kg / päevas (0, 7-kordne suurim inimtoimingupreparaat, mis põhineb kehapinna võrdlusel) ei täheldatud isastel või emastel rottidel fertiilsust ega reproduktiivset toimet.

Kasuta spetsiifilistes populatsioonides

Rasedus

Rasedus B-kategooria

Mesalamiini reproduktiivsusuuringud on läbi viidud rottidel annustes kuni 1000 mg / kg / ööpäevas (1, 8-kordne maksimaalne soovitatav inimese annus kehapinna võrdluse põhjal) ja küülikute annused kuni 800 mg / kg / päevas (2, 9 korda maksimaalne soovitatav inimdoos, mis põhineb keha pindala võrdlusel) ja ei ole näidanud mingeid tõendeid fertiilsuse kahjustuste või mesalamiinist põhjustatud loote kahjustamise kohta. Rasedatel naistel ei ole siiski piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid. Kuna loomade reproduktsiooniuuringud ei ole alati inimese vastust prognoositavad, tuleb seda ravimit raseduse ajal kasutada ainult selgesti vajalikuks.

Mesalamiin ületab platsentaarbarjääri.

Hooldavad emad

Mesalamiini madal kontsentratsioon ja selle N-atsetüülmetaboliidi suurem kontsentratsioon on leitud inimese rinnapiima. Selle kliinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud ja mesalamiini kasutavate imetavate naiste kogemus on piiratud. LIALDA manustamisel imetavale naisele tuleb olla ettevaatlik.

Pediaatriline kasutamine

LIALDA ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud.

Geriatriline kasutamine

Kontrollimata kliiniliste uuringute ja turustamisjärgsete aruandlussüsteemide aruanded näitasid, et mesalamiini sisaldavate toodete, näiteks LIALDA, kasutamisel oli vere düskraasiat, st neutropeeniat ja pantsütopeeniat, 65-aastastel või vanematel patsientidel sagedamini esinenud. Mesalamiiniravi ajal tuleb jälgida vererakkude arvu tähelepanelikkust.

LIALDA kliinilised uuringud ei sisaldanud piisavat arvu 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et teha kindlaks, kas nad reageerivad noorematele patsientidele erinevalt. Teiste kliiniliste kogemuste põhjal ei ole kindlaks tehtud eakate ja nooremate patsientide ravivastuste erinevust. Eakatel isikutel suureneb süsteemne ekspositsioon. (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ). Üldiselt peaks annuse valik eakatele patsiendile olema ettevaatlik, alustades tavaliselt annustamisvahemiku madalast lõpust, peegeldades eakatel patsientidel maksa-, neeru- või südamefunktsiooni vähenenud sagedust ning samaaegset haigust või muud ravimeetodit.

ÜLEVAADE

LIALDA on aminosalitsülaat ja salitsülaadi toksilisuse sümptomiteks võivad olla tinnitus, peapööritus, peavalu, segasus, unisus, higistamine, krambid, hüperventilatsioon, hingeldamine, oksendamine ja kõhulahtisus. Tõsine mürgitus võib põhjustada elektrolüütide tasakaalu ja vererõhu, hüpertermia, dehüdratsiooni ja elundi kahjustuse lõppu.

Mesalamiini üleannustamise korral puudub spetsiifiline antidoot; siiski võib tavapärane salitsülaadi toksilisuse ravi olla kasulik ägeda üleannustamise korral. Vedeliku ja elektrolüütide tasakaaluhäireid tuleb korrigeerida sobiva intravenoosse manustamise teel. Tuleb säilitada piisav neerufunktsioon.

VASTUNÄIDUSTUSED

LIALDA on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolevalt ülitundlikkus salitsülaatide või aminosalitsülaatide või mõne LIALDA koostisosa suhtes (vt HOIINUTE JA ABI JUHISED, KIRJELDUS, VÄLJAVAD REAKTIIVID).

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevusmehhanism

Mesalamiini toimemehhanism ei ole täielikult mõistetav, kuid tundub, et see on paikselt põletikuvastane toime käärsoole epiteelirakkudele. Kroonilise põletikulise soolehaigusega patsientidel on arahhidoonhappe metaboliitide limaskesta tootmine nii tsüklooksügenaasi kui ka lipoksügenaasi kaudu, ja on võimalik, et mesalamiin vähendab põletikku, blokeerides tsüklooksügenaasi ja inhibeerides prostaglandiini tootmist käärsooles.

Mesalamiin võib inhibeerida tuumafaktori kappa B (NFaB) aktiveerimist ja seega ka oluliste põletikuvastaste tsütokiinide produktsiooni. On tehtud ettepanek vähendada PPAR-i ekspressiooni tuumaretseptorid (peroksisoomi proliferaator-aktiveeritud retseptorite "a-vorm) (a-vorm peroksisoomi proliferaator-aktiveeritud retseptoritest) võivad olla seotud haavandilise koliidiga. On tõendeid selle kohta, et mesalamiin tekitab PPARa otsese aktiveerimisega farmakodünaamilisi toimeid. käärsoole / rektaalse epiteeli retseptorid.

Farmakodünaamika

Mesalamiini farmakodünaamilised toimed esinevad käärsoole / rektaalse limaskestal paiknevas kohas, kui ravimi manustatakse LIALULT-st luumenisse. On andmeid, mis näitavad, et mesalamiiniga ravitavate haavandilise koliidi haigete käärsoole põletiku tõsidus on pöördvõrdeliselt seotud mesalamiini limaskesta kontsentratsioonidega. Arvatakse, et plasmakontsentratsioonid, mis esindavad süsteemselt imendunud mesalamiini, aitavad olulisel määral kaasa efektiivsusele.

Farmakokineetika

Imendumine

Mesalamiini koguimport LIALDA-st 2, 4 g või 4, 8 g, mis manustati üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul tervetele vabatahtlikele, leiti ligikaudu 21 ... 22% manustatud annusest.

Gamma-stsintigraafia uuringud on näidanud, et üks LIALDA annus 1, 2 g (üks tablett) läbib terveid vabatahtlikke tühja kõhuga läbitavaid ülemisi seedetrakti kaudu. Stsintigraafilised pildid näitasid jämesoole radioaktiivse märgistaja jälge, mis näitas, et mesalamiin oli jaotunud selle seedetrakti piirkonna kaudu.

Ühekordse annuse uuringus manustati tervetele isikutele tühja kõhuga lõppannusena LIALDA 1, 2 g, 2, 4 g ja 4, 8 g. Mesalamiini plasmakontsentratsioonid olid avastatavad 2 tunni pärast ja saavutasid uuritavate annuste keskmiselt 9-12 tundi. Farmakokineetilised parameetrid on subjektidel väga erinevad (tabel 3). Mesalamiini süsteemne ekspositsioon plasmakontsentratsiooni / aja kõvera alune pindala (AUC) oli veidi suurem kui annused, mis olid proportsionaalsed 1, 2 ja 4, 8 g LIALDA-ga. Mesalamiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (C) suurendas ligikaudu annust ligikaudu 1, 2 g ja 2, 4 g vahel ning proportsionaalselt 2, 4-4, 8 g LIALDA-ga, kusjuures annuse normaliseeritud väärtus oli 4, 8 g ja keskmiselt 74% sellest 2, 4 g geomeetriliste vahenditega.

Tabel 3: mesalamiini keskmised (SD) PK parameetrid pärast LIALDA üheannuselist manustamist ilonemise tingimustes

Mesalamiini parameeter 1LIALDA 1, 2 g
(N = 47)
LIALDA 2, 4 g
(N = 48)
LIALDA 4, 8 g
(N = 48)
AUC0-t (ng.h / ml)9039 (5054)20538 (12980)41434 (26640)
AUC0-∞ (ng.h / ml)9578 (5214)21084 (13185)44775 # (30302)
Cmax (ng / ml)857 (638)1595 (1484)2154 (1140)
Tmax * (h)9, 0 ** (4, 0-32, 1)12, 0 (4, 0-34, 1)12, 0 (4, 0-34, 0)
Tlag * (h)2, 0 ** (0-8, 0)2, 0 (1, 0-4, 0)2, 0 (1, 0-4, 0)
T 1/2 (h) (terminali faas)8, 56 (6, 38)7, 05 § (5, 54)7.25 # (8.32)
1 Esitatakse parameetrite väärtuste aritmeetiline keskmine, välja arvatud Tmax ja Tlag.
* Keskmine (min, max); N = 43, N = 27, § N = 33, # N = 36, ** N = 46

LIALDA ühe annuse manustamine koos suures rasvasisaldusega toidukorraga andis tulemuseks imendumise edasise viivituse ja 4 tundi pärast manustamist tuvastati mesalamiini kontsentratsioon plasmas. Kuid suure rasvasisaldusega toit suurendas mesalamiini süsteemset ekspositsiooni (keskmine C: ↑ 91%, keskmine AUC: ↑ 16%) võrreldes tühja kõhuga. LIALDA manustati toiduga kontrollitud kliinilistes uuringutes, mis toetasid selle heakskiitu.

LIALDA ühekordse ja mitmeannuselise farmakokineetika uuringus manustati 28 g tervel vabatahtlikul annuse rühmas 2, 4 g või 4, 8 g üks kord ööpäevas standardsete toitudega. Mesalamiini plasmakontsentratsioonid olid avastatavad 4 tunni pärast ja olid maksimaalsed 8 tundi pärast ühekordset annust. Tasakaalukontsentratsioon saavutati üldiselt 2 päeva pärast annustamist. Stabiilse seisundi keskmine AUC oli ainult üsna suurem (1, 1 kuni 1, 4 korda), kui prognoositav ühekordse annuse farmakokineetika.

LIALDA ühekordse annuse farmakokineetika uuringus manustati tühjaks olekusse terveks 71 terve meessoost ja naissoost vabatahtlik (28 noori (18-35 aastased), 28 eakat (65-75 aastased), 15 eakat (> 75 jr)) 4, 8 g. Suurenenud vanuse tõttu suurenes süsteemne ekspositsioon (ligikaudu 2 korda C-s) mesalamiinile ja selle metaboliidile N-atsetüül-5-aminosalitsüülhape. Suurenenud vanus tõi kaasa mealsaliini minestamise aeglasema kadumise, ehkki varieeruvus oli suur. Süsteemsed ekspositsioonid üksikisikute kohta olid pöördvõrdelises korrelatsioonis neerufunktsiooniga, mida hinnati kreatiniini kliirensi alusel.

Tabel 4. Mesalamiini keskmised (SD) PK parameetrid LIALDA ühe annuse manustamise järgselt 4, 8 g noortel ja eakatel patsientidel

5-ASA parameeterNoored teemad
(18-35 aastat)
(N = 28)
Eakad teemad
(65-75 aastat)
(N = 28)
Eakad teemad
(> 75 a)
(N = 15)
AUC0-t (ng.h / ml)51570 (23870)73001 (42608)65820 (25283)
AUC0-∞ (ng.h / ml)58057 b (22429)89612 c (40596)63067 d (22531)
Cmax (ng / ml)2243 (1410)4999 (4381)4832 (4383)
t max a (h)22, 0 (5, 98-48, 0)12, 5 (4, 00 - 36, 0)16, 0 (4, 00-26, 0)
t lag a (h)2.00 (1.00 - 6.00)2, 00 (1, 00-4, 00)2, 00 (2, 00-4, 00)
t 1/2 (h), lõppfaas5, 68 b (2, 83)9, 68 c (7, 47)8, 67 d (5, 84)
Neerukliirens (L / h)2, 05 (1, 33)2, 04 (1, 16)2, 13 (1, 20)
Esitatakse aritmeetilised keskmised (SD) andmed, N = ainearv
keskmine (min-max), b N = 15, c N = 16, d N = 13

Levitamine

Mesalamiin seondub plasmavalkudega ligikaudu 43% kontsentratsiooniga 2, 5 μg / ml.

Ainevahetus

Mesalamiini (5-aminosalitsüülhape) ainus suurim metaboliit on N-atsetüül-5-aminosalitsüülhape. Selle moodustumist põhjustab N-atsetüültransferaasi (NAT) aktiivsus maksas ja soolestiku limaskestades, peamiselt NAT-1 abil.

Elimineerimine

Mesalamiini eliminatsioon toimub peamiselt neerude kaudu, mis metaboliseeruvad N-atsetüül-5-aminosalitsüülhappe (atsetüülimise) kaudu. Siiski on ka emaettevõtte eritumine uriinis. Umbes 21 ... 22% doosist imendunud annus eritus 24 tunni jooksul uriiniga vähem kui 8%, võrreldes N-atsetüül-5-aminosalitsüülhappe sisaldusega üle 13%. Mesalamiini ja selle peamise metaboliidi lõplik poolväärtusaeg pärast LIALDA 2, 4 g ja 4, 8 g manustamist oli vastavalt keskmiselt 7-9 tundi ja 8-12 tundi.

Ravimite koostoimed:

Lialda (4.8 g üks kord ööpäevas) võimaliku toime kohta nelja levinud antibiootikumi farmakokineetikale hinnati tervetel isikutel. Neli antibiootikumi uuriti ja nende annustamisskeemid olid järgmised: amoksitsilliin (ühekordne 500 mg annus), tsiprofloksatsiini XR (üksikannus 500 mg), metronidasool (750 mg kaks korda päevas 3, 5 päeva jooksul) ja sulfametoksasool / trimetoprim (800 mg / 160 mg kaks korda päevas 3, 5 päeva). Lialda koosmanustamine ei põhjustanud ühegi nelja antibiootikumi farmakokineetika kliiniliselt olulisi muutusi. Amoksitsilliini, tsiprofloksatsiini ja metronidasooli Cmax ja AUC muutus, kui neid manustati koos Lialdaga, olid kõik ≤ 3%. Kui Sulfametoksasooli / trimetoprimi manustati koos Lialdaga, suurenes Cmax 12% ja sulfametoksasooli AUC-s 15% võrra (vt Narkomaaniaga seotud kõrvaltoimeid).

Loomade toksikoloogia ja / või farmakoloogia

Mesalamiiniga läbi viidud loomkatsetes on 13-nädalane suukaudne mürgisuse uuring hiirtel ja 13-nädalane ja 52-nädalane suukaudse toksilisuse uuring rottidel ja tsinomolgus-ahvidel näidanud, et neer on mesalamiini toksilisuse peamine sihtorgan. Rottidel manustati suukaudseid ööpäevaseid annuseid 2400 mg / kg hiirtel ja 1150 mg / kg neerukahjustusi, sealhulgas granuleeritud ja hüalüünikahjustusi, toruja degeneratsiooni, torukujulist dilatatsiooni, neeruinfarkti, papillaarekroosi, tubulaarse nekroosi ja interstitsiaalse nefriidi. Cynomolgus'e ahvidel tekitas suukaudseid ööpäevaseid annuseid 250 mg / kg või rohkem nefroosi, papillaaretulekust ja interstitsiaalset fibroosi.

Kliinilised uuringud

Aktiivne, kerge kuni mõõdukas haavandiline koliit

517 täiskasvanud patsiendil, kellel oli aktiivne, kerge kuni mõõdukas haavandiline koliit, viidi läbi kaks sarnaselt kavandatud, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga uuringut. Uuringupopulatsioon oli peamiselt kaukaasia (80%), keskmine vanus 42 aastat (6% 65-aastane või vanem) ja umbes 50% meest. Mõlemas uuringus kasutati LIALDA annuseid 2, 4 g / päevas ja 4, 8 g / päevas manustatuna üks kord päevas 8 nädala jooksul, välja arvatud uuringus 1 saadud 2, 4 g päevas, mida manustati kahes jagatud annuses (1, 2 g kaks korda päevas). Mõlema uuringu peamine efektiivsuse lõpp-punkt oli võrrelda patsientide protsentuaalset vähenemist, mis tekkis LIALDA ravigruppide 8 ravinädalast võrreldes platseeboga. Remisioon määratleti kui haavandilise koliidi haiguse aktiivsuse indeks (UC-DAI) ≤ 1, rektaalse verejooksu ja väljaheidete esinemissageduse nullväärtustega ning sigmoidoskoopia skoori vähenemine algväärtusest 1 punkti või rohkem.

Mõlemas uuringus näitas LIALDA annused 2, 4 g / päevas ja 4, 8 g / päev primaarse efektiivsuse tulemusnäitaja paremus platseebo suhtes (tabel 5). Mõlemad LIALDA annused andsid järjepidevat kasu ka sekundaarsed efektiivsuse parameetrid, sealhulgas kliiniline paranemine, ravi ebaõnnestumine, kliiniline remissioon ja sigmoidoskoopiline paranemine. LIALDA 2, 4 g / päevas ja 4, 8 g / päevas olid sarnased efektiivsuse profiilid.

Tabel 5: Remissiooniga patsiendid 8. nädalal

AnnusUuring 1
(n = 262)
n / N (%)
Uuring 2
(n = 255)
n / N (%)
LIALDA 2, 4 g / päevas30/88 (34, 1)34/84 (40, 5)
LIALDA 4, 8 g päevas26/89 (29, 2)35/85 (41, 2)
Platseebo11/85 (12, 9)19/86 (22.1)

Haavandilise koliidi põdevate patsientide remissiooni säilimine

Multikeskne randomiseeritud topeltpime aktiivne võrdlusuuring viidi läbi 826 täiskasvanud patsiendil haavandilise koliidi leevendamisel. Uuringus populatsioon oli keskmine vanus 45 aastat (8% 65-aastased või vanemad), 52% meestest ja peamiselt kaukaasia (64%).

Remissiooni säilitamist hinnati modifitseeritud haavandilise koliidi haiguse aktiivsuse indeksi (UC-DAI) abil. Selles uuringus põhines remissiooni säilitamisel endoskoopilise remissiooni säilitamine, mis määratleti modifitseeritud UC-DAI endoskoopia alamkanalina ≤1. Endoskoopia alamkord 0-st esindas normaalset limaskesta välimust intaktse vaskulaarse mustriga ja sellel ei olnud hõrenemist ega granuleerimist. Selles uuringus modifitseeriti endoskoopilise skoori määratlust 1 (kerge haigus) selliselt, et see võib hõlmata erüteemi, veresoonte struktuuri vähenemist ja minimaalset granulaarsust; aga see ei saa sisaldada rabedust.

Isikud randomiseeriti suhtega 1: 1, et saada kas LIALDA 2, 4 g päevas manustatakse üks kord päevas või mesalamiini viivitatud vabanemist 1, 6 g päevas 0, 8 g manustamisel kaks korda päevas. Selles uuringus, kus LIALDA 2, 4 g üks kord ööpäevas (83, 7%), oli patsientide osakaal, kes säilitas remissiooni 6-kuusel, oli sarnane võrdlusravimi (mesalamiini viivitatud vabanemisega) 1, 6 g / päevas (81, 5%) kasutamisel.

Patsientide informatsioon

  • Laske patsientidel mitte LIALDA't võtta, kui neil on ülitundlikkus salitsülaatide (nt aspiriini) või teiste mesalamiinide suhtes.
  • Informeerige patsiente, et oma arstid teaksid kõik ravimid, mida nad võtavad, ja kui nad:
    • on allergilised sulfasalasiini, salitsülaatide või mesalamiini suhtes;
    • kasutavad mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA) või muud nefrotoksilised ained;
    • võtate asatiopriini või 6-merkaptopuriini;
    • krambihood, kõhuvalu, verine kõhulahtisus, palavik, peavalu või lööve;
    • kellel on anamneesis müokardiit või perikardiit;
    • neeru või maksahaigus;
    • on varem esinenud kõhukinnisus;
    • on rasedad, kavatsevad rasestuda või imetavad last.
  • Patsientidele tuleb anda õpetus neelata LIALDA viivitatult vabastavaid tablette tervena, hoolitsedes selle eest, et välimine kattekiht ei puruneks.

Populaarsed Kategooriad