Leutsovoriini kaltsiumi süstimine

Anonim

LEUCOVORIN (leutsovoriin kaltsium)
Kaltsiumi süstelahus USP

KIRJELDUS

Leukovoriin (leutsovoriin kaltsium) on üks paljudest aktiivsetest, keemiliselt alandatud foolhappe derivaatidest. See on kasulik antidooti ravimitena, mis toimivad foolhappe antagonistidena.

Tuntud ka kui foliinhape, Citrovorum faktor või 5-formüül-5, 6, 7, 8-tetrahüdrofoolhape, on sellel ühendil kaltsium N- ( p - (((((6 RS ) -2-amino- 5-formüül-5, 6, 7, 8-tetrahüdro-4-hüdroksü-6-pteridinüül) metüül) amino) bensoüül) -L-glutamaadi (1: 1). Leutsovoriini (leutsovoriin kaltsiumi) kaltsiumisisalduse struktuurivalem on:


C20H21 CaN7O7 .......................................... .MW = 511, 51

Leukovoriin (leukovoriin kaltsium) Kaltsiumi süstimine USP on steriilne, säilitusainevaba lahus, mis on näidustatud intramuskulaarse (IM) või intravenoosse (IV) manustamise jaoks 50 ml üheannuselises viaalis. Iga ml sisaldab leutsovoriini (leukovoriin kaltsiumi) kaltsiumi, mis vastab 10 mg leukovoriini (leukovoriin kaltsium), USP; 8 mg naatriumkloriidi; naatriumhüdroksiid ja / või vesinikkloriidhape pH reguleerimiseks pH 7, 8 (6, 5 kuni 8, 5).

Kaltsiumisisaldus leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) kohta mg-s on 0, 004 mEq. Lahus ei sisalda bakteriostaati ega antimikroobseid toimeaineid.

Leukovoriin (leukovoriin kaltsium) Kaltsium injektsiooniks on steriilne toode, mis on näidustatud intramuskulaarseks (IM) või intravenoosseks (IV) manustamiseks ja manustatakse 50 mg, 100 mg, 200 mg ja 350 mg viaalides.

Iga 50 mg leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) viaali kaltsiumisisaldus kaltsiumi lahustamisel 5 ml steriilse lahjendiga sisaldab leukovoriini (leutsovoriin kaltsium) (kaltsiumisoolana) 10 mg / ml.

Iga 100 mg leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) süstelahus, mis lahustatakse 10 ml steriilses lahustis, sisaldab leukovoriini (leutsovoriin kaltsium) (kaltsiumisoolana) 10 mg / ml.

Iga 200 mg leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) viaali kaltsiumi süstelahus, lahustatakse 20 ml steriilse lahjendiga, sisaldab leukovoriini (leukovoriin kaltsium) (kaltsiumisoolana) 10 mg / ml.

Iga 350 mg leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) süstelahuse kaltsium, mis lahustatakse 17, 5 ml steriilse lahjendiga, sisaldab leukovoriini (leutsovoriin kaltsium) (kaltsiumisoolana) 20 mg / ml.

Igas annustamisvormis sisaldab üks milligramm leutsovoriini (leutsovoriin kaltsiumi) kaltsiumi 0, 002 mmol leukovoriini (leukovoriin kaltsium) ja 0, 002 mmol kaltsiumi.

Need lüofiliseeritud tooted ei sisalda säilitusaineid. Inaktiivseks koostisaineks on naatriumkloriid, USP, lisatud toonilisuse reguleerimiseks. Lahustage bakteriostaatiline süstevesi, USP, mis sisaldab bensüülalkoholi (vt HOIATUS ) või steriilse süsteveega (USP).

INDIKATSIOONID

Pärast metotreksaadi suurte annuste manustamist osteosarkoomil on leukovoriini (leukovoriin kaltsium) kaltsiumi päästmine. Leukovoriini (leukovoriini kaltsium) kaltsium on samuti näidustatud, et vähendada toksilisust ja neutraliseerida metotreksaadi häirete kõrvaldamist ja foolhappe antagonistide tahtmatut üleannustamist.

Leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) kaltsium on näidustatud fosfaadipuuduse tõttu tekkivate megaloblastiliste aneemiate raviks, kui suukaudne ravi ei ole teostatav.

Leukovoriini (leukovoriini kaltsium) on näidustatud kasutamiseks ka kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga, et prolongeerida elulemust kaugelearenenud kolorektaalse vähiga patsientide palliatiivsel ravil. Leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) ei tohi sama infusiooni teel segada 5-fluorouratsiilina, sest võib tekkida sade.

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Täiustatud kolorektaalne vähk: soovitatud on kas mõni kahest järgmisest raviskeemist:

  1. Leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) manustatakse 200 mg / m2- ga aeglase veenisisese süstena vähemalt 3 minuti jooksul, millele järgneb 5-fluorouratsiil 370 mg / m2 intravenoosse süstiga.
  2. Leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) manustatakse 20 mg / m2 intravenoosse süstega, millele järgneb 5-fluorouratsiil 425 mg / m2 intravenoosse süstiga.

5-fluorouratsiili ja leukovoriini (leukovoriin kaltsium) tuleb manustada eraldi, et vältida sademe moodustumist.

Ravi korratakse iga päev viie päeva jooksul. Seda viiepäevast ravikuuri võib korrata 4-nädalase (28-päevase) intervalliga, 2 ravikuuri jooksul ja seejärel korrata 4 ... 5-nädalase (28 ... 35-päevase) intervalliga, tingimusel et patsient on täielikult taastunud eelneva ravi käigus.

Järgneval ravikuuril tuleb 5-fluorouratsiili annust korrigeerida, lähtudes patsiendi taluvusest eelneva ravikuuri käigus. Patsientidel, kellel esines eelneval ravikuuril mõõdukas hematoloogiline või seedetrakti toksilisus, ja 5% fluorouratsiili päevast annust tuleb vähendada 20% võrra patsientidel, kellel esines tõsine toksilisus (vt Ettevaatusabinõud: laboratoorsed testid ). Patsientidel, kellel eelneval ravikuuril toksilisust ei esinenud, võib 5-fluorouratsiili annust suurendada 10% võrra. Leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) annuseid ei korrigeeritud toksilisuse suhtes.

Kaugelearenenud kolorektaalse vähiga patsientidel on samuti hinnatud leukovoriini (leukovoriini kaltsium) / 5-fluorouratsiili teraapiat mitmete teiste annuste ja ajakavade järgi; mõni neist alternatiivsetest režiimidest võib selle haiguse ravimisel olla efektiivne. Selle alternatiivse leukovoriini (leukovoriini kaltsium) / 5-fluorouratsiili raviskeemi ohutuse ja efektiivsuse kinnitamiseks on vaja täiendavaid kliinilisi uuringuid.

Leukovoriini (leukovoriin kaltsiumi) rescue pärast metotreksaadi suure annusega ravi . Soovitused leukovoriini (leukovoriin kaltsiumi) päästmiseks põhinevad metotreksaadi annusel 12 kuni 15 grammi / m2, manustatuna intravenoosse infusioonina 4 tunni jooksul (vt metotreksaadi pakendi infolehte täismahus teabe esitamine ). 4 Leukovoriini (leukovoriini kaltsium) pääste vähendamine annuses 15 mg (ligikaudu 10 mg / m2) iga 6 tunni järel 10 annuse kasutamisel algab 24 tundi pärast metotreksaadi infusiooni algust. Seedetrakti toksilisuse, iivelduse või oksendamise esinemisel tuleb leukovoriini (leukovoriini kaltsium) manustada parenteraalselt. Ärge manustage leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) intratekaalselt.

Seerumi kreatiniinisisaldus ja metotreksaadi tase tuleb määrata vähemalt üks kord päevas. Leukovoriini (leukovoriin kaltsiumi) manustamist, hüdraatumist ja uriini leelisimist (pH 7, 0 või suurem) tuleb jätkata kuni metotreksaadi tase on alla 5 x 10 -8 M (0, 05 mikromolaarsest). Leukovoriini (leukovoriini kaltsium) annust tuleb korrigeerida või leukovoriini (leukovoriin kaltsiumi) pääste pikendada vastavalt järgmistele juhistele:

LEUCOVORIINI SUUNISED (leukovoriini kaltsium) DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE
Ärge manustage leukovoriini (leutsovoriin kaltsiumi) INTRATHECALLY

Kliiniline olukordLaboriuuringudLeukovorfi annus ja kestus
Norra metotreksaadi eliminatsioon Seerumi metotreksaadi tase oli ligikaudu 10 mikromolaarselt 24 tunni jooksul pärast manustamist, 1 mikromolaarselt 48 tunni jooksul ja vähem kui 0, 2 mikromolaarset 72 tunni möödudes. 15 mg PO, IM või IV 6 tundi 60 tunni jooksul (10 annust alates 24 tundi pärast metotreksaadi infusiooni alustamist).
Hilinenud metotreksaadi eliminatsioon Seerumi metotreksaadi tase jäi üle 0, 2 mikromolaari 72 tunni jooksul ja üle 0, 05 mikromolaari 96 tunni jooksul pärast manustamist. Jätkake 15 mg PO, IM või IV 6 tundi, kuni metotreksaadi sisaldus on alla 0, 05 mikromolaari.
Varasema metotreksaadi eliminatsiooni hilinemine ja / või ägedate neerukahjustuste tõestamine Seerumi metotreksaadi tase on 50 mikromooli või rohkem 24 tunni jooksul või 5 mikromolaarset või rohkem 48 tundi pärast manustamist, OR; 24 tunni jooksul pärast metotreksaadi manustamist (nt tõus 0, 5 mg / dl tasemeni 1 mg / dl või enam) seerumi kreatiniinisisaldus 100% või rohkem. 150 mg IV q 3 tundi, kuni metotreksaadi tase on alla 1 mikromolaari; siis 15 mg IV q 3 tundi, kuni metotreksaadi tase on alla 0, 05 mikromolaari.

Patsientidel, kellel esineb varajane metotreksaadi eelsoodumus, tekib tõenäoliselt pöörduv neerupuudulikkus. Lisaks leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) ravile peavad need patsiendid jätkama hüdratsiooni ja uriini leelisimist ning hoolikalt kontrollima vedeliku ja elektrolüütide seisundit, kuni seerumi metotreksaadi tase on alla 0, 05 mikromolaari ja neerupuudulikkus on vähenenud.

Mõnel patsiendil esineb kõrvaltoimeid metotreksaadi eliminatsioonis või neerufunktsioon pärast metotreksaadi manustamist, mis on olulised, kuid vähem tõsised kui kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud ülaltoodud tabelis. Need kõrvalekalded võivad olla või ei pruugi olla seotud olulise kliinilise toksilisusega. Kui täheldatakse märkimisväärset kliinilist toksilisust, tuleb järgnevatel raviperioodidel pikendada leukovoriini (leukovoriin kaltsiumi) päästet 24-tunniste täiendavate annuste (kokku 14 annusega üle 84 tunni). Kui laboratoorsed kõrvalekalded või kliinilised toksilised kõrvaltoimed on täheldatud, tuleb alati kaaluda võimalust, et patsient võtab metotreksaadiga vastasmõjutavaid ravimeid (nt ravimeid, mis võivad takistada metotreksaadi eliminatsiooni või seondumist seerumi albumiiniga).

Metotreksaadi kahjustus Eliminatsioon või tahtmatu üleannustamine. Lakovoriini (leukovoriin kaltsiumi) hävitamine peaks algama võimalikult kiiresti pärast tahtmatut üleannustamist ja 24 tunni jooksul pärast metotreksaadi manustamist, kui on tekkinud hilisem eritumine (vt HOIATUS ). Leukovoriini (leukovoriini kaltsium) 10 mg / m 2 tuleb manustada IM, IV või PO iga 6 tunni järel, kuni seerumi metotreksaadi tase on väiksem kui 10 -8 M. Seedetrakti toksilisuse, iivelduse või oksendamise korral esineb leukovoriin (leukovoriin kaltsium) tuleb manustada parenteraalselt. Ärge manustage leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) intratekaalselt.

Seerumi kreatiniini ja metotreksaadi sisaldus tuleb määrata 24-tunnise intervalliga. Kui 24-tunnine seerumi kreatiniinisisaldus on võrreldes algtasemega tõusnud 50% või kui 24-tunnine metotreksaadi tase on suurem kui 5 x 10 -6 M või 48 tunni tase on suurem kui 9 x 10 -7 M, tuleb leukovoriini (leukovoriini kaltsium ) tuleb suurendada kuni 100 mg / m IV IV iga kolme tunni tagant, kuni metotreksaadi tase on väiksem kui 10 -8 M.

Samaaegselt tuleb kasutada hüdraatiat (3 L / d) ja leelistavat urineerimist naatriumvesinikkarbonaadi lahusega. Bikarbonaadi annust tuleb kohandada, et säilitada uriini pH 7, 0 või suurem.

Megaloblastne aneemia foolhappe puudulikkuse tõttu: kuni 1 mg päevas. Puuduvad tõendid selle kohta, et annused üle 1 mg / päevas on efektiivsemad kui 1 mg; folaadi kaotus uriinis muutub ligikaudu logaritmseks, kuna manustatav kogus ületab 1 mg.

Iga leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) viaali 50, 100 ja 200 mg süstelahuse kaltsium, mis lahustatakse vastavalt 5, 10 ja 20 ml steriilses lahjendusvedelikuna, annab leukovoriini (leukovoriini kaltsium) kontsentratsioon 10 mg / ml. Iga 350 mg leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) süstelahuse viaal 17, 5 ml steriilse lahjendajaga lahustamisel annab leukovoriini kontsentratsiooni 20 mg / ml kohta. Leukovoriin (leutsovoriin kaltsium) Kaltsiumi süstelahus ei sisalda säilitusainet. Lüofiliseeritud viaalide tooted tuleb lahustada bakteriostaatilise süsteveega, USP-ga (bensüülalkoholisisaldus) või steriilse süsteveega (USP). Kui lahustatakse Bacteriostatic Water Injection, USP, tuleb saadud lahust kasutada 7 päeva jooksul. Kui toode lahustatakse steriilse süsteveega, USP, kasutage kohe ja visake ära kasutamata osa.

Baktülostaatilises injektsioonvesisis USP sisalduva bensüülalkoholi manustamisel, kui manustatakse annuseid üle 10 mg / m 2, tuleb leukovoriini (leukovoriin kaltsium) kaltsiumisüste manustada steriilseks injektsioonivette (USP) ja kasutada kohe. (Vt HOIATUSED. )

Leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) lahuse kaltsiumisisalduse tõttu ei tohi süstida rohkem kui 160 mg leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) intravenoosselt minutis (16 ml 10 mg / ml või 8 ml 20 mg / ml kohta) lahus minutis).

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvuse muutuse suhtes, kui lahus ja konteiner seda lubavad.

Leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) ei tohi sama infusiooni teel segada 5-fluorouratsiilina, kuna see võib viia sadete moodustumiseni.

KUIDAS TOETUD

Leukovoriin (leukovoriin kaltsium) Kaltsiumi süstelahus USP, 10 mg / ml, tarnitakse steriilses ühekordses kasutuses

viaalid järgmiselt:

NDC 55390-009-01 ........................... 00 mg eraldi pakendatud.

Hoida külmkapis 2 ° ... 8 ° C (36 ° kuni 46 ° F). Kaitse valguse eest. Kasutamata osa ära visata. Pange pakend kuni kasutamiseni.

Leukovoriin (leukovoriin kaltsium) Injection kaltsiumisisaldus on saadaval steriilsetes ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaalides järgmiselt:

NDC 55390-051-10 .......................... 50 mg 10-karpi.
NDC 55390-052-10 .......................... 100 mg 10-karpi.
NDC 55390-053-01 .......................... 200 mg eraldi pakendatud.
NDC 55390-054-01 .......................... 350 mg eraldi pakendatud.

Hoida temperatuuril 25 ° C (77 ° F) kontrollitud toatemperatuuril. Kaitse valguse eest. Pange pakend kuni kasutamiseni.

VIITED

4. Link, MP, Goorin, AH, Miser, AW, et al. "Adjuvant-kemoteraapia efekt lõõgastumatule elulemusele patsientidel, kellel esineb jäsemete osteosarkoom, " N Engl J Med 1986; 314: 1600-1606.

TOOTJATELE: Ben Venue Laboratories, Inc. Bedford, Ohio 44146. TOOTMISTAJA: Bedford Laboratories ™ Bedford, Ohio 44146. juuli 2004.

KÕRVALMÕJUD

Pärast suukaudset ja parenteraalset leukovoriini (leukovoriin kaltsium) manustamist on teatatud allergilistest sensibiliseerimisest, sealhulgas anafülaktoidsetest reaktsioonidest ja urtikaarist. Leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) kasutamine iseenesest ei ole põhjustanud muid kõrvaltoimeid.

Järgnevas tabelis on kokku võetud 316 patsiendil, kes said leukovoriini (leukovoriini kaltsium) / 5-fluorouratsiili kombinatsioone, olulised kõrvaltoimed, võrreldes 70 patsiendiga, kes olid läbinud kaugelearenenud kolorektaalse kartsinoomi puhul ainult 5-fluorouratsiili. Need andmed võetakse Mayo / NCCTG suurest mitmekeskuselistest prospektiivsetest uuringutest, milles hinnatakse kombinatsioonravi efektiivsust ja ohutust.

LEUCOVORIINI (leukovoriini kaltsium) / FLUOROURACILiga ravitud patsientide protsent pikkade kolorektaalsete kartsinoomide aruannete lisamiseks või kõrvaltoimete raviks või toksilisuse tagamiseks

(High LV) / 5-FU
(N = 155)
(Väike LV) / 5-FU
(N = 161)
5-FU üksinda
(N = 70)
Igaüks
(%)
3. aste
(%)
Igaüks
(%)
3. aste
(%)
Igaüks
(%)
3. aste
(%)
Leukopeenia691483239348
Trombotsütopeenia8281183
Nakkus813172
Iiveldus7410809606
Oksendamine468449407
Kõhulahtisus661867144311
Stomatiit7527.84295916
Kõhukinnisus30401-
Letargia / väsimus / väsimus13312263
Alopeetsia425436377
Dermatiit21225113-
Anoreksia14122414-
Toksilisuse haiglaravi 5% 15% 7%
Kõrge LV = leukovoriin (leukovoriin kaltsium) 200 mg / m2, väike LV = leukovoriin (leukovoriin kaltsium) 20 mg / m2
Iga = protsent patsientidest, kellel on igasuguse raskusega mürgisus
3. aste + on protsent patsientidest, kellel on 3. või kõrgema klassi toksilisus

RAVIVAHETID

Suure koguse foolhape võib neutraliseerida fenobarbitaali, fenütoiini ja primidooni epilepsiavastast toimet ning suurendada krampide esinemissagedust vastuvõtlikel lastel.

Esialgsed loomade ja inimeste uuringud on näidanud, et süsteemselt manustatud leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) väikesed kogused sisenevad CSF-i peamiselt 5-metüültetrahüdrofolaadina ja inimestel jäävad 1 ... 3 korda väiksemaks kui tavalised metotreksaadi kontsentratsioonid pärast intratekaalset manustamist. Kuid leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) suured annused võivad vähendada intratekaalselt manustatud metotreksaadi efektiivsust.

Leukovoriin (leukovoriin kaltsium) võib suurendada 5-fluorouratsiili toksilisust (vt HOIATUS ).

HOIATUSED

Foolhappe antagonistide juhusliku üleannustamise korral tuleb intravenoosset leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) manustada võimalikult kiiresti. Kuna antifoolse manustamise (nt metotreksaadi) ja leukovoriini (leukovoriin kaltsium) manustamise vaheline ajavahemik suureneb, suureneb leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) efektiivsus toksilisuse vastu võitlemisel. Intratekaalselt manustatud foolhappe antagonistide juhusliku üleannustamise korral ei tohi leukovoriini (leukovoriin kaltsium) manustada intratekaalselt. LEUCOVORIN (leukovoriin kaltsium) võib olla kahjulik või rasv, kui seda manustatakse intratheaalselt .

Metotreksaadi seerumi kontsentratsiooni seire on vajalik leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) optimaalse annuse ja ravi kestuse määramiseks.

Hilinenud metotreksaadi eritumine võib olla tingitud kolmandast ruumivedeliku akumuleerumisest (st astsiidist, pleura efusioonist), neerupuudulikkusest või ebapiisavast hüdratsioonist. Sellistel juhtudel võib näidata leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) või pikaajalise manustamise suuremaid annuseid. Suukaudseks manustamiseks soovitatavaid annuseid tuleb manustada intravenoosselt.

Leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) süstelahuse valmistamiseks kasutatud lahustites sisalduva bensüülalkoholi manustamisel, kui manustatakse annuseid üle 10 mg / m 2, tuleb leutsovoriini (leukovoriinkaltsiumi) süstevesi kaltsium lahustada steriilse süsteveega, USP ja kasutage kohe (vt. DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ).

Leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) lahuse kaltsiumisisalduse tõttu ei tohi süstida rohkem kui 160 mg leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) intravenoosselt minutis (16 ml 10 mg / ml või 8 ml 20 mg / ml kohta) lahus minutis).

Leukovoriin (leukovoriin kaltsium) suurendab 5-fluorouratsiili toksilisust. Kui neid ravimeid manustatakse samaaegselt kaugelearenenud käärsoolevähi palliatiivravis, peab 5-fluorouratsiili annus olema väiksem kui tavaliselt manustatav. Kuigi leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) ja 5-fluorouratsiili kombinatsiooniga ravitud patsientidel täheldatud toksilisus on kvalitatiivselt sarnane nendega, mida täheldati ainult 5-fluorouratsiiliga ravitud patsientidel, täheldati seedetrakti toksilisust (eriti stomatiiti ja kõhulahtisust) sagedamini ja võib olla kombineeritud ravi saanud patsientidel on raskem ja pikaajalisem.

Esimeses Mayo / NCCTG kontrollitud uuringus põhjustas toksilisus, peamiselt seedetraktis 7% patsientidest, kes said hospitaliseerimist 5-fluorouratsiili või 5-fluorouratsiili kombinatsioonis koos 200 mg / m 2 leukovoriini (leukovoriin kaltsiumi) ja 20% kui seda ravitakse 5-fluorouratsiiliga kombinatsioonis 20 mg / m 2 leukovoriini (leukovoriin kaltsium). Teises Mayo / NCCTG uuringus ilmnes, et ravi toksilisusega seotud haiglaravi esines sagedamini leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) / 5-fluorouratsiili kombinatsiooniga väikse annuse manustatud patsientidel kui patsientidel, keda raviti suurte annustega - 11% ja 3 % Leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) ja 5-fluorouratsiiliravi ei tohi alustada ega jätkata patsientidel, kellel on mõni tõsine seedetrakti toksilisuse sümptom, kuni need sümptomid on täielikult halvenenud. Kõhulahtisust põdevaid patsiente tuleb jälgida eriti hoolikalt, kuni kõhulahtisus on vähenenud, kuna kliiniline seisund võib põhjustada surma. Täiendavas uuringus, milles kasutati 5-fluorouratsiili ja leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) iganädalasi annuseid, oli eakatel ja / või nõrgenenud patsientidel suurem oht ​​seedetrakti raskeks toksilisuseks. 3

Leukovoriini (leukovoriin kaltsiumi) saavatel vähistõvega patsientidel, keda tavaliselt kasutatakse koos fluoropürimidiini manustamisega ning kõige sagedamini nendega, kellel on kesknärvisüsteemi metastaasid või muud predispentatsioonilised tegurid, on kusepidamatus ja / või minestamine aeglaselt seotud, kuid põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud. 5

Leukovoriini (leukovoriin kaltsium) ja trimetoprim-sulfametoksasooli samaaegne kasutamine Pneumocystis carinii pneumoonia ägeda ravi korral HIV-nakkusega patsientidel oli seotud platseebokontrolliga uuringus suurenenud ravivastuse ja haigestumusega.

VIITED

3. Grem, JL, Shoemaker, DD, Petrelli, NJ, Douglas, HO, "Rasked ja surmavad mürgised mõjud, mida on täheldatud kõrge ja madala annusega leukovoriini (leukovoriini kaltsium) pluss 5- fluorouratsiil kolorektaalse kartsinoomi korral", Cancer Treat Rep. 71: 1122, 1987.

5. Meropol NJ, Creaven PJ, White RM, et al. "Leukovoriini (leukovoriin kaltsiumi) seostatavad krambid vähipatsientidel", JNCL 1995; 87 (1): 56-58.

HOIITUSED

Üldine

Parenteraalne manustamine on eelistatav suu kaudu manustamisel, kui on olemas võimalus, et patsient võib oksendada ja leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) neelata. Leukovoriin (leukovoriini kaltsium) ei mõjuta metotreksaadi mitte-hematoloogilist toksilisust, nagu nefrotoksilisus, mis tuleneb ravimi ja / või metaboliidi sadestumisest neerudes.

Kuna leukovoriin (leukovoriin kaltsium) suurendab fluorouratsiili toksilisust, tuleb leukovoriini (leukovoriini kaltsium) / 5-fluorouratsiili kombineeritud ravi kaugelearenenud käärsoolevähiga manustada antimetaboliidivastase kemoteraapia abil kogenud arsti järelevalve all. Eakate või nõrgenenud kolorektaalvähiga patsientide ravimisel tuleb eriti hoolikalt jälgida, kuna neil patsientidel võib olla suurem risk raske toksilisuse tekkeks.

Laboratoorsed testid

Leukovoriini (leukovoriin kaltsium) / 5-fluorouratsiili kombinatsiooniga ravitavatel patsientidel tuleb enne iga ravi alustada diferentsiaalse ja trombotsüütidega CBC-ga. Esimesel kahel kursusel tuleb diferentseeritult ja trombotsüütidega CBC-d korrata kord nädalas ja seejärel üks kord iga tsükli ajal eeldatava WBC madalaima taseme ajal. Elektrolüüdid ja maksafunktsiooni testid tuleb teha enne iga ravi esimese kolme tsükliga, seejärel enne iga teist tsüklit. Fluorouratsiili annust kohandatakse vastavalt kõige tõsisemale toksilisusele järgmiselt:

Kõhulahtisus ja / või stomatiitWBC / mm 3 NadirTrombotsüüdid / mm 3 Nadir5-FU annus
Mõõdukas1000 - 190025-75 000vähenema 20%
Raske<1000<25 000vähenema 30%

Kui toksilisus puudub, võib 5-fluorouratsiili annus tõusta 10%. Ravi tuleb edasi lükata kuni WBC-dega 4000 / mm3 ja trombotsüütidega 130 000 / mm 3 . Kui vereproovid ei jõua kahe nädala jooksul nende tasemeni, tuleb ravi katkestada. Patsiente tuleb jälgida enne iga ravikäiku enne füüsilist läbivaatus- ja vajadusel vajaliku radioloogilise uuringu tegemist. Ravi tuleb katkestada, kui on selgeid tõendeid kasvaja progresseerumise kohta.

Rasedus

Teratogeenne toime

Rasedus C-kategooria. Leukovoriini (leukovoriin kaltsium) korral ei ole loomset reproduktiivset funktsiooni uuritud. Samuti pole teada, kas leukovoriin (leukovoriin kaltsium) võib rasedale manustamise järgselt kahjustada lootekahjustust või võib mõjutada paljunemisvõimet. Leukovoriini (leukovoriini kaltsium) tuleb rasedale anda ainult siis, kui see on hädavajalik.

Hooldavad emad

Ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad inimese rinnapiima, tuleb leukovoriini (leukovoriini kaltsiumi) manustamisel imetavale emale ettevaatlik olla.

Pediaatriline kasutamine

Vt KAITSEVAHENDID: RAVIVAHENDID.

ÜLEVAADE

Liigne kogused leukovoriini (leukovoriinkaltsium) võivad tühistada foolhappe antagonistide kemoterapeutilise toime.

VASTUNÄIDUSTUSED

Leukovoriin (leukovoriin kaltsium) on sobimatu ravi pernicious aneemia ja teiste megaloblastiliste aneemiate, mis on teisejärgulised seoses vitamiin B 12 puudumisega. Neuroloogiliste ilmingute jätkumisel võib tekkida hematoloogiline remissioon.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Leukovoriin (leutsovoriin kaltsium) on tetrahüdrofoolhappe (THF) 5-formüülderivaadi diastereoisomeeride segu. Segu bioloogiliselt aktiivseks ühendiks on (-) - l- isomeer, mida tuntakse kui Citrovorum-faktorit või (-) - foliinhapet. Leukovoriin (leukovoriin kaltsium) ei nõua ensüümi dihüdrofolaadi reduktaasi vähendamist, et osaleda reaktsioonides, mis kasutavad fosartaate kui "ühe süsiniku" osakeste allikat.

l- leukovoriin (leukovoriin kaltsium) (l-5-formüültetrahüdrofolaat) metaboliseeritakse kiiresti (5, 10-metenüültetrahüdrofolaadiga, seejärel 5, 10-metüleenetetrahüdrofolaadiga) 1, 5-metüültetrahüdrofolaadile. l, 5-metüültetrahüdrofolaat võib omakorda metaboliseeruda teiste rajatiste kaudu tagasi 5, 10-metüleentetrahüdrofolaadile, mis muundatakse pöördumatuks, ensüümide katalüüsitavaks redutseerimiseks, kasutades FADH 2 ja NADPH-i kofaktorit 5-metüültetrahüdrofolaadina.

Leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) manustamine võib neutraliseerida foolhappe antagonistide nagu metotreksaadi terapeutilisi ja toksilisi toimeid, mis toimivad dihüdrofolaadi reduktaasi inhibeerimisega.

Seevastu leukovoriin (leukovoriini kaltsium) võib suurendada vähi teraapias kasutatavate fluoropürimidiinide nagu 5-fluorouratsiili terapeutilisi ja toksilisi toimeid. Leukovoriini (leukovoriini kaltsium) samaaegne manustamine ei muuda 5-fluorouratsiili plasmakontsentratsiooni. 5-fluorouratsiil metaboliseeritakse fluorodeoksüuridüülhappeks, mis seondub ensüümi tümidülaadi süntaasiga (ensüüm, mis on oluline DNA reparatsioonis ja replikatsioonis) ja inhibeerib seda.

Leukovoriin (leutsovoriin kaltsium) viiakse hõlpsasti ümber teisele redutseeritud folaadile, 5, 10-metüleentetrahüdrofolaadile, mis aitab stabiliseerida fluorodeoksüridüülhappe seondumist tümidülaadi süntaasiga ja suurendab seeläbi selle ensüümi inhibeerimist.

Pärast leukovoriini 25 mg annuse (leukovoriin kaltsium) intravenoosset, intramuskulaarset ja suukaudset manustamist uuriti meessoost vabatahtlikel. Pärast intravenoosset manustamist saavutasid fataadid (vastavalt Lactobacilluscasei meetodile mõõdetud kogutoodangule) keskmise piigi 1259 ng / ml (vahemikus 897 kuni 1625). Keskmine aeg tipuni oli 10 minutit. See kogutoodangu folaatide esialgne tõus oli peamiselt tingitud lähteühendi 5-formüül-THF-st (mõõdetuna Streptococcusfaecalis'iga ), mis tõusis 10 minutiga 1206 ng / ml-ni. Esialgse ühendi järsk langus järgnes ja langes kokku aktiivse metaboliidi 5-metüül-THF-i ilmnemisega, mis sai ravimi domineeriva ringleva vormi.

5-metüül-THF keskmine piik oli 258 ng / ml ja tekkis 1, 3 tunni jooksul. Fosfaatide kogutarbimise lõplik poolväärtusaeg oli 6, 2 tundi. L- leukovoriini (leukovoriini kaltsium), d- leukovoriini (leukovoriini kaltsium) ja 5-metüültetrahüdrofolaadi kontsentratsioon vs aja kõverad (AUC) oli 28, 4 ± 3, 5, 956 ± 97 ja 129 ± 12 (mg / min / L ± SE). Kui kasutati d, l- leukovoriini (leukovoriin kaltsiumi) (200 mg / m2) suuremat annust, saadi sarnased tulemused. D- isomeer püsis plasmas kontsentratsioonides, mis olid oluliselt suurem kui l- isomeeri kontsentratsioon.

Pärast intramuskulaarset süstimist oli fataatide üldsisalduse vähenemine seerumis keskmiselt 436 ng / ml (vahemikus 240 kuni 725) ja tekkis 52 minutiga. Sarnaselt IV manustamise korral oli esialgne järsk tõus tingitud lähteühendist. 5-formüül-THF keskmine piik oli 360 ng / ml ja tekkis 28 minutiga. Metaboliidi 5-metüül-THF tase suurenes hiljem aja jooksul, kuni 1, 5 tunni jooksul moodustas see 50% ringlevatest folaatide koguarvust. 5-metüül-THF keskmine piik oli 226 ng / ml 2, 8 tunni pärast. Fosfaatide kogutarbimise lõplik poolväärtusaeg oli 6, 2 tundi. IM ja IV manustamise statistiline olulisus AUC-s ei erinenud folaatide, 5-formüül-THF-i või 5-metüül-THF-i koguhulga vähenemist.

Pärast aromaatse eliksiiriga lahustatud leukovoriini (leukovoriin kaltsiumi) suukaudset manustamist oli fataatide üldsisalduse vähenemine seerumis keskmiselt 393 ng / ml (vahemikus 160 kuni 550). Keskmine aeg kuni tipuni oli 2, 3 tundi ja lõplik poolväärtusaeg oli 5, 7 tundi. Peamine komponent oli metaboliit 5-metüültetrahüdrofolaat, mille leutsovoriin (leukovoriin kaltsium) muundub peamiselt soole limaskestal. 5-metüül-THF keskmine piik oli 2, 4 tunni jooksul 367 ng / ml. Algühendi piigi tase oli 1, 2 ng / ml 51 ng / ml. Pärast 25 mg annuse suukaudset manustamist vähenes folaatide koguhulk AUC 92% -ni AUC-st pärast intravenoosset manustamist.

Pärast suukaudset manustamist imendub leukovoriin (leukovoriin kaltsium) kiiresti ja vähendab folaatide sisaldust seerumis. 25 mg annuses imendub peaaegu 100% l- isomeeri, kuid ainult 20% d- isomeerist. Leukovoriini (leukovoriinkaltsiumi) suukaudne imendumine on küllastatav annustes üle 25 mg. Leukovoriini (leukovoriini kaltsium) nähtav biosaadavus oli 25%, 97%, 50 mg ja 75% 100 mg.

Kõrvalekaldunud metastaatilise kolorektaalse maksahaigusega patsientidel võrreldi Mayo kliiniku ja North Central Cancer Treatment Groupi (Mayo / NCCTG) randomiseeritud kliinilises uuringus kolme ravirežiimi: leukovoriini (leukovoriin kaltsium) (LV) 200 mg / m2 ja 5- fluorouratsiil (5-FU) 370 mg / m 2 versus LV 20 mg / m2 ja 5-FU 425 mg / m 2 versus 5-FU 500 mg / m 2 . Kõiki ravimeid manustati aeglase veenisisese infusioonina 5 päeva jooksul korduvalt iga 28 ... 35 päeva järel. Vastunäidustused olid 26% (p = 0, 04 versus 5-FU üksi), 43% (p = 0, 001 versus 5-FU üksi) ja 10% suurte annuste puhul leukovoriini (leukovoriini kaltsium), leukovoriini madala annuse (leukovoriin kaltsium) ja 5 -FU üksikud rühmad. Keskmine mediaan elulemus oli 12, 2 kuud (p = 0, 037), 12 kuud (p = 0, 050) ja 7, 7 kuud. Madala annusega LV manustamisel on statistiliselt oluline paranemine kehakaalu tõusus üle 5%, sümptomite leevendamine ja tulemuslikkuse seisundi paranemine. Suure annusega LV-režiim andis statistiliselt olulise paranemise tulemuslikkuse seisundi suunas ja suundumus paranemiseks kehakaalu tõusuks ja sümptomite leevendamiseks, kuid need ei olnud statistiliselt olulised. 1

Teises Mayo / NCCTG randomiseeritud kliinilises uuringus asendati 5-FU ainus rühm järjestikku manustatud metotreksaadi (MTX), 5-FU ja LV-ga. Vaktsineerimismäär LV 200 mg / m2 ja 5-FU 370 mg / m2 versus LV 20 mg / m2 ja 5-FU 425 mg / m2 versus järjestikused MTX ja 5-FU ja LV olid vastavalt 31% (p = <.01), 42% (p = <.01) ja 14%. Keskmine mediaan elulemus oli 12, 7 kuud (p = 0, 4), 12, 7 kuud (p = <.01) ja 8, 4 kuud. Ravirühmad ei täheldanud statistiliselt olulist erinevust kehakaalu tõusus rohkem kui 5% või paranemist. 2

VIITED

1. Poon, MA, et al. Fluorouratsiili biokeemiline modulatsioon: tõendid elulemuse ja elukvaliteedi olulise paranemise kohta täiustatud kolorektaalse kartsinoomiga patsientidel, J Clin Oncol 1989; 7: 1407-1418.

2. Poon, MA, et al. Fluorouratsiili biokeemiline modulatsioon leukovoriiniga (leukovoriini kaltsium): kinnitatud tõendusmaterjal parendatud ravitoime saavutamiseks kaugelearenenud kolorektaalvähi korral, J Clin Oncol 1991; 9, 11: 1967-1972.

Patsientide informatsioon

Teave pole esitatud. Palun vaadake jaotiste HOIATUSED JA HOOLED .

Populaarsed Kategooriad