Irbesartan Generic

Anonim

IRBESARTAN
Tabletid

HOIATUS

FETALI TOKSILISUS

  • Kui rasedus avastatakse, katkestage irbesartaani tabletid niipea kui võimalik.
  • Ravimid, mis toimivad otseselt reniini-angiotena süsteemis, võivad põhjustada lootele vigastusi ja surma (vt HOIITUSED JA HOIITUSED ).

KIRJELDUS

Irbesartan USP on angiotensiin II retseptori (alatüüp AT 1 ) antagonist.

Irbesartaani USP on mittepeptiidühend, mida keemiliselt kirjeldatakse kui 2-butüül-3- ( p- (o-lH-tetrasool-5-üülfenüül) bensüül) -1, 3-diasaspiro (4.4) non-1-en- 4-oon.

Selle molekulaarne valem on C25H28N6O ja struktuurivalem:

Irbesartan USP on valge või tuhmvalge kristalliline pulber, mille molekulmass on 428, 5. See on mittepolaarne ühend, mille jaotuskoefitsient (oktanool / vesi) on 10, 1, pH 7, 4 juures. Irbesartaani USP on kergelt lahustuv alkoholis ja metüleenkloriidis ning vees praktiliselt lahustumatu.

Irbesartaan on saadaval suukaudseks manustamiseks etteantud tablettidena, mis sisaldavad 75 mg, 150 mg või 300 mg irbesartaani USP-d. Mitteaktiivsed koostisained hõlmavad kaltsiumkarboksümetüültselluloosi, povidooni, kolloidset ränidioksiidi, naatriumtärklisglükolaati, talki ja magneesiumstearaati. Kilekate sisaldab hüpromelloosi, laktoosmonohüdraati, titaandioksiidi ja polüetüleenglükooli.

INDIKATSIOONID

Hüpertensioon

Irbesartaani tabletid USP on näidustatud hüpertensiooni raviks, et vähendada vererõhku. Vererõhu langetamine vähendab surmaga lõppevate ja mittefataalsete kardiovaskulaarsete (CV) sündmuste, peamiselt insultide ja müokardiinfarkti riski. Neid eeliseid on täheldatud antihüpertensiivsete ravimite kontrollitud uuringutes mitmesugustest farmakoloogilistest klassidest, sealhulgas sellistest ravimitest.

Kõrge vererõhu reguleerimine peaks kuuluma tervikliku kardiovaskulaarse riskijuhtimise hulka, kaasa arvatud vajadusel lipiidide kontroll, diabeedihaldus, antitrombootiline ravi, suitsetamisest loobumine, füüsiline koormus ja piiratud naatriumisisaldus. Paljud patsiendid vajavad vererõhu saavutamiseks rohkem kui 1 ravimit. Spetsiifiliste nõuande eesmärkide ja juhtimise kohta vt publikatsiooniga seotud juhiseid, nagu näiteks riikliku kõrgest vererõhuturismiprogrammi kõrget vererõhku hoiatamise, tuvastamise, hindamise ja kõrget vererõhu tõkestamise ühist riiklikku komiteed (JNC).

Randomiseeritud kontrollitud uuringutes on näidatud mitmesuguseid antihüpertensiivseid ravimeid, mis on pärit mitmesugustest farmakoloogilistest klassidest ja millel on erinevad toimemehhanismid, et vähendada südame-veresoonkonna haigestumust ja suremust, ning võib järeldada, et vererõhu langus ja mitte mõni muu farmakoloogiline omadus ravimid, mis on suuresti nende hüvede eest vastutav. Suurim ja kõige järjepidevam kardiovaskulaarsete tulemuste kasulikkus on insuldiriski vähenemine, kuid ka müokardi infarkti ja kardiovaskulaarse suremuse vähenemist on samuti sageli näha.

Kõrgenenud süstoolne või diastoolne rõhk põhjustab kardiovaskulaarse riski suurenemist ja absoluutne riski tõus mmHg kohta on suurem kõrgema vererõhu korral, nii et isegi raske hüpertensiooni isegi mõõdukas langus võib anda märkimisväärse kasu. Võrdlusriski vähendamise suhteline riski vähendamine on erinevates absoluutse riskiga populatsioonides sarnane, mistõttu absoluutne kasu on suurem patsientidel, kellel on kõrgem risk, mis ei sõltu nende hüpertensioonist (näiteks diabeedihaigete või hüperlipideemiaga patsientidel) ning eeldatakse, et selliseid patsiente et saada rohkem agressiivset ravi madalama vererõhu eesmärgi saavutamiseks.

Mõnedel antihüpertensiivsetel ravimitel on mustadest patsientidest väiksemad vererõhu mõjud (monoteraapiana) ja paljudel antihüpertensiivsetel ravimitel on täiendavad heakskiidetud näidustused ja mõjud (nt stenokardia, südamepuudulikkuse või diabeetilise neeruhaiguse korral). Need kaalutlused võivad suunata ravi valikut.

Irbesartaani tablette USP võib kasutada üksinda või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega.

Nefropaatia 2. tüüpi diabeediga patsientidel

Irbesartaani tabletid USP on näidustatud diabeetilise nefropaatia raviks II tüüpi diabeedi ja hüpertensiooni, seerumi kreatiniinisisalduse ja proteinuuriaga (> 300 mg / päevas) patsientidel. Selles populatsioonis vähendab irbesartaani tablette USP nefropaatia progresseerumise määr, mõõdetuna seerumi kreatiniini või lõppfaasi neeruhaiguse kahekordistumise (dialüüsi või neerutransplantaadi vajadus) (vt. Kliinilised uuringud ).

$config[ads_text5] not found

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Üldised kaalutlused

Irbesartaani tablette võib manustada koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega koos toiduga või ilma.

Hüpertensioon

Irbesartaani soovitatud algannus on 150 mg üks kord ööpäevas. Annuse võib suurendada kuni maksimaalse annuseni 300 mg üks kord ööpäevas, kui on vaja vererõhu reguleerimiseks (vt " Kliinilised uuringud" ).

Nefropaatia 2. tüüpi diabeediga patsientidel

Soovitatav annus on 300 mg üks kord ööpäevas (vt Kliinilised uuringud ).

Annuse korrigeerimine mahtude ja soolapuudusega patsientidel

Soovitatav algannus on 75 mg üks kord ööpäevas patsientidel, kellel on intravaskulaarse ruumala või soola vähenemine (nt patsientidel, keda raviti tugevasti diureetikumide või hemodialüüsi teel) (vt HOIATUSED JA VAHEMISED ).

KUIDAS TOETUD

Annustamisvormid ja tugevused

Irbesartan 75 mg tabletid on valge kuni valkjas ümmargune kilega kaetud ümmargune kilega ühel poolel "ML 94" ja teisel küljel tavaline.

Irbesartan 150 mg tabletid on valge kuni valkjas õhukese polümeerikattega tabletid, ovaalsed, ühele küljele pressitud "ML 95" ja teisel küljel tavaline.

Irbesartaani 300 mg tabletid on valge või valkjas, õhukese polümeerikattega kilega kaetud ovaal, mille ühele küljele on pressitud "ML 96" ja teisel küljel tavaline.

Ladustamine ja käitlemine

Irbesartan USP on saadaval 75 mg, 150 mg ja 300 mg tabletidena ühel poolel, mille ühele küljele on pressitud "ML 94", "ML 95" ja "ML 96" valge või helekollase õhukese polümeerikattega tabletid. teine ​​pool. (vt tabelit allpool). Kasutamispudelites on 30, 90 või 500 tabletti ja blisterpakend sisaldab 100 tabletti või 90 tabletti järgmiselt:

$config[ads_text6] not found

75 mg150 mg300 mg
Debossing"ML 94""ML 95""ML 96"
Pudel 3033342-047-0733342-048-0733342-049-07
Pudel 9033342-047-1033342-048-1033342-049-10
500 pudel33342-047-1533342-048-1533342-049-15
Blister 100-st33342-047-1233342-048-12-
Blister 90-st--33342-049-39

Hoidmine Hoida temperatuuril 20 ° C kuni 25 ° C (68 ° C kuni 77 ° F); lubatud ekskursioonid on 15-30 ° C (59-86 ° F) (vt USP kontrollitud ruumi temperatuur).

KÕRVALMÕJUD

Järgnevaid olulisi kõrvaltoimeid kirjeldatakse mujal märgistuses:

  • Hüpotensioon mahu või soolalahusega patsientidel (vt HOIATUSED JA HOIDJUD )
  • Neerufunktsiooni kahjustus (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )

Kliiniliste uuringute kogemus

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi väga erinevates tingimustes, ei saa ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi peegeldada praktikas täheldatud määrasid. Kliinilistest uuringutest tulenev teave kõrvaltoimete kohta annab siiski aluse selliste kõrvaltoimete kindlakstegemiseks, mis tunduvad olevat seotud uimastite tarbimisega ja määruste ühtlustamisega.

Hüpertensioon

Irbesartaani tablette on hinnatud ohutuse tagamiseks rohkem kui 4300 hüpertensiooni ja umbes 5000 patsiendil üldiselt. See kogemus hõlmab 1303 patsienti, keda raviti üle 6 kuu ja 407 patsienti 1 aasta või rohkem.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes täheldati vähemalt 1% jabesartaani tablettide (n = 1965) ja suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga (n = 641) kõrvaltoimeid, välja arvatud need, mis olid üldiselt informatiivsed ja need, kes ei ole ravimi kasutamisega põhjendatult seotud, kuna need olid seotud ravitava seisundiga või on ravitavas populatsioonis väga levinud, hõlmavad järgmist: kõhulahtisus (3% vs 2%), düspepsia / kõrvetised (2% vs 1%) ja väsimus (4% vs 3%). Irbesartaani kasutamine ei olnud seotud kuiva köha suurenenud esinemissagedusega, mida tavaliselt seostatakse AKE inhibiitorite kasutamisega. Platseebokontrolliga uuringutes oli köha esinemissagedus irbesartaaniga ravitud patsientidel 2, 8% ja platseebot saanud patsientidel 2, 7%.

Nefropaatia 2. tüüpi diabeediga patsientidel

Hüperkaleemia

Irbesartaani diabeetilise nefropaatia uuringus (IDNT) (proteinuuria ≥900 mg päevas ja seerumi kreatiniinisisaldus vahemikus 1, 0-3, 0 mg / dl) oli patsientidel, kelle kaaliumisisaldus üle 6 mEq / l oli irbesartaani tablettide grupis 18, 6%, võrreldes 6, 0% platseebo rühmas. Irbesartaani tablettide rühmas esinev hüperkalemia katkestamine oli platseebogrupis 2, 1% ja 0, 4%.

IDNT kõrvaltoimed olid sarnased hüpertensiooniga patsientidel esinenud kõrvaltoimetega, välja arvatud irbesartaani ja platseebo grupis sagedamini esinenud ortostaatiliste sümptomite esinemissagedus: pearinglus (10, 2% vs 6, 0%), ortostaatiline pearinglus (5, 4 % vs 2, 7%) ja ortostaatiline hüpotensioon (5, 4% vs 3, 2%).

Postiturunduse kogemus

Irbesartaani järgmiste kõrvaltoimete ilmnemisel on heaks kiidetud irbesartaani kasutamine. Kuna need reaktsioonid on vabatahtlikult teatatud määramata suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või põhjendada põhjuslikku seost ravimite kokkupuutega.

Urtikaaria; angioödeem (näo, huulte, neelu ja / või keele turse); maksafunktsiooni testide suurenemine; kollatõbi; hepatiit; hüperkaleemia; trombotsütopeenia; CPK suurenemine; tinnitus.

RAVIVAHETID

Seerumi kaaliumisisaldust suurendavad ained

Irbesartaani koosmanustamine teiste ravimitega, mis suurendavad seerumi kaaliumisisaldust, võivad põhjustada hüperkaleemiat, mõnikord rasket. Sellistel patsientidel jälgige seerumi kaaliumisisaldust.

Liitium

Irbesartaani ja liitiumi samaaegsel kasutamisel on teatatud liitiumi kontsentratsiooni suurenemisest ja liitiumi toksilisusest. Lütiumi taseme jälgimine irbesartaani ja liitiumi saanud patsientidel.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (mittesteroidsed põletikuvastased ravimid), kaasa arvatud selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid (COX-2 inhibiitorid)

Patsientidel, kes on eakad, vähenenud mahust (sealhulgas diureetilist ravi vajavatel patsientidel) või neerufunktsiooni kahjustusega, võivad NSAID-de, sealhulgas selektiivsed COX-2 inhibiitorid koos angiotensiin II retseptori antagonistidega (sealhulgas irbesartaan) samaaegsel manustamisel põhjustada halvenemist neerufunktsioon, sealhulgas võimalik äge neerupuudulikkus. Need mõjud on tavaliselt pöörduvad. Irbesartaani ja NSAID-ravi saavatel patsientidel jälgitakse pidevalt neerufunktsiooni.

Angiotensiin II retseptori antagonistide, sealhulgas irbesartaani antihüpertensiivne toime võib nõrgestada mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, sealhulgas selektiivsed COX-2 inhibiitorid.

Reneni-angiotensi süsteemis topeltblokeerimine (RAS)

RAS kahekordne blokaad angiotensiini retseptori blokaatorite, AKE inhibiitorite või aliskireeniga on seotud hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste (sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse) suurenenud riskiga võrreldes monoteraapiaga. Enamik patsiente, kes saavad kahe RAS-i inhibiitori kombinatsiooni, ei saavuta monoteraapiana rohkem kasu. Üldiselt vältige RAS inhibiitorite kombineeritud kasutamist. Irbesartaani ja teiste RAS-i mõjutavate ainete vererõhu, neerufunktsiooni ja elektrolüütide tähelepanelik jälgimine.

Ärge manustage aliskireeni koos diabeedihaigetega irbesartaani tablettidega. Neerupuudulikkusega patsientidel (GFR <60 ml / min) vältige aliskireeni kasutamist irbesartaani tablettidega.

HOIATUSED

Kuulub osana "TÄHELEPANEKUD" jaotisest

HOIITUSED

Loote toksilisus

Reniini-angiotensiini süsteemi toimivate ravimite kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril vähendab loote neerufunktsiooni ja suurendab loote ja vastsündinute haigestumust ja surma. Saadud oligohüdramnionid võivad olla seotud loote kopsu hüpoplaasia ja skeleti deformatsioonidega. Potentsiaalsed neonataalsed kõrvaltoimed hõlmavad kolju hüpoplaasiat, aneuria, hüpotensiooni, neerupuudulikkust ja surma. Raseduse ilmnemisel katkestage irbesartaani tabletid võimalikult kiiresti (vt " Kasutamine teatud populatsioonides" ).

Hüpotensioon mao- või soolapuuduses olevatel patsientidel

Patsientidel, kellel on aktiveeritud reniin-angiotensiini süsteem, nagu näiteks mahu- või soolapuudusega patsiendid (nt need, keda ravitakse suurte diureetikumide annustega), võib pärast irbesartaani tablettide ravi alustamist tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Irbesartaani tablettide manustamise järgselt õige kogus või soolade kadu või kasutage madalamat algannust (vt DOSE VÕI HOIATUS ).

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni muutused, sealhulgas äge neerupuudulikkus, võivad olla põhjustatud reniingonütteniini pärssivatest ravimitest. Patsientidel, kelle neerufunktsioon võib osaliselt sõltuda reniin-gangiotseeni süsteemi aktiivsusest (nt neeruarteri stenoosiga patsiendid, krooniline neeruhaigus, raske südamepuudulikkus või mahu vähenemine), võib olla oht, et ägedat neerupuudulikkust või surma põhjustab irbesartaan tabletid. Nendel patsientidel jälgib perioodiliselt neerufunktsiooni. Kaaluge ravi peatamist või katkestamist patsientidel, kellel tekib irbesartaani tablettide kliiniliselt oluline vähenemine neerufunktsioonis (vt Narkomaaniaga seotud kõrvaltoimeid ).

Mittekliiniline toksikoloogia

Kartsinogenees ja mutageensus ning viljakuse langus

Irbesartaani manustamisel annustes kuni 500/1000 mg / kg / päevas (meestel / naistel) rottidel ja 1000 mg / kg / päevas hiirtel kuni 2 aasta jooksul ei täheldatud kantserogeensust. Isastele ja emastele rottidele manustati 500 mg / kg / päevas keskmist süsteemset ekspositsiooni irbesartaanile (AUC0-24 tundi, seostus pluss seondumata) ligikaudu 3 ja 11 korda vastavalt keskmise süsteemse ekspositsiooniga inimestele, kes said maksimaalset soovitatavat annust (MRD ) 300 mg irbesartaani päevas, samal ajal kui 1000 mg / kg päevas (manustatud ainult naistele) oli keskmine süsteemne ekspositsioon ligikaudu 21 korda suurem kui inimestel MRD-ga. Meeste ja naiste hiirte puhul oli 1000 mg / kg / päevas andbesartaaniga kokkupuude ligikaudu 3 ja 5 korda suurem kui 300 mg päevas.

In-vitro katsetes (Amesi mikroobide test, roti hepatotsüütide DNA-i parandamise test, V79-imetaja-rakkude edasi-tagasi päras oleva geenimutatsiooni test) ei olnud irbesartaan mutageenne. Irbesartaan oli mitmes uuringus negatiivne, et indutseerida kromosomaalseid aberratsioone ( in vitro - inimese lümfotsüütide analüüs, in vivo - hiire mikrotuumade uuring).

Irbesartaan ei avaldanud ebasoovitavat mõju isastele ja emastele rottidele fertiilsuse või paaritumise suukaudse manustamise korral ≤650 mg / kg / päevas, suurim annus, mis andis süsteemset ekspositsiooni irbesartaanile (AUC0-24 tundi, seostus pluss seondumata) umbes 5 korda, mis leiti inimestel, kes saavad MRD-d 300 mg / päevas.

Kasuta spetsiifilistes populatsioonides

Rasedus

Rasedus Kategooria D

Reniini-angiotensiini süsteemi toimivate ravimite kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril vähendab loote neerufunktsiooni ja suurendab loote ja vastsündinute haigestumust ja surma. Saadud oligohüdramnionid võivad olla seotud loote kopsu hüpoplaasia ja skeleti deformatsioonidega. Potentsiaalsed neonataalsed kõrvaltoimed hõlmavad kolju hüpoplaasiat, aneuria, hüpotensiooni, neerupuudulikkust ja surma. Kui rasedus avastatakse, katkestage irbesartaani tabletid niipea kui võimalik. Need kõrvaltoimed on tavaliselt seotud nende ravimite kasutamisega raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Enamik epidemioloogilisi uuringuid, mis uurivad loote kõrvalekaldeid pärast antihüpertensiivse kasutamise esilekutsumist esimesel trimestril, ei eristanud muid antihüpertensiivseid aineid sisaldavaid reniini-angiotensiini süsteemi mõjutavaid ravimeid. Ema hüpertensiooni asjakohane ravi raseduse ajal on oluline nii ema kui loote tulemuste optimeerimiseks.

Ebataval juhul, kui konkreetsele patsiendile reninangiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite ravis puuduvad sobivad alternatiivid, kirjeldage emale võimaliku ohu lootele. Tehke seeria ultraheliuuringuid, et hinnata amnioediumi keskkonda. Kui täheldatakse oligohüdramnioosi, lõpetage irbesartaani kasutamine, välja arvatud juhul, kui seda peetakse emale päästevahendina. Loote katse võib olla asjakohane, võttes aluseks raseduse nädala. Patsiendid ja arstid peaksid siiski teadma, et oligohüdramnionid võivad ilmneda alles pärast loote pöördumatuid kahjustusi. Rääkige hoolikalt imikutele, kellel on irbesartaani tablettidega kokkutõmbumise ajalugu hüpotensiooni, oliguuria ja hüperkaleemia korral (vt pediaatriline kasutamine ).

Irbesartaan läbib platsenta rottidel ja küülikutel. Tiinetel rottidel, kellele manustati irbesartaani suurema annuse korral kui inimese maksimaalne soovitatav annus (MRHD), ilmnesid loodete suurenenud neerufunktsiooni hägustumine, hüdroureeter ja / või neerukivipõletiku puudumine. Subkutaanne ödeem tekkis ka loote puhul, mis olid umbes 4 korda suuremad kui MRHD (kehapinna piires). Need kõrvalekalded ilmnesid, kui rasedad rottidel said irbesartaani 20 päeva jooksul raseduse ajal, kuid mitte siis, kui ravim oli lõpetatud raseduspäevil 15. päeval. Arvatakse, et täheldatud toimed on ravimi hilinenud rasedusnähud. Rasedatel küülikatel, kellele manustati irbesartaani suukaudseid annuseid, mis vastab 1, 5-kordsele MRHD-le, esines emade suremust ja abordi kõrge tase. Eakatel naistel oli varajases resorptsioonis vähene kasv ja elusate loodete vastav vähenemine (vt mittekliiniline toksikoloogia ).

Retsidiivsus esines rottide ja küülikutega hiljaaegsel rasedusel ja rotipärgil pärast radioaktiivselt märgistatud irbesartaani suukaudsete annuste manustamist.

Hooldavad emad

Ei ole teada, kas irbesartaan eritub rinnapiima, kuid irbesartaan või mõni andbesartaani metaboliit eritub madala kontsentratsiooniga lakteerivate rottide piimas. Rasedusnähtude kahjulike mõjude potentsiaali tõttu katkestage imetamine või lõpetage irbesartaani kasutamine.

Pediaatriline kasutamine

Angiotensiin II retseptori antagonisti eksponeeritava imetajusega lastel on täheldatud hüpotensiooni, oliguuria ja hüperkaleemiat. Kui tekib oliguuria, siis toetage vererõhku ja neerufunktsiooni. Hüpotensiooni tagurdamisel ja / või häireteta neerufunktsiooni asendamisel võib osutuda vajalikuks vahetusülesannet või dialüüsi.

Uuringus, mille annus oli kuni 4, 5 mg / kg päevas üks kord ööpäevas, ei ilmnenud efektiivselt vererõhu langus lastel vanuses 6 ... 16 aastat.

Irbesartan'i tablette ei ole uuritud alla 6-aastastel lastel.

Geriatriline kasutamine

Of 4925 isikut, kes said irbesartaani tablette kontrollitud kliinilistes uuringutes hüpertensiooniga, oli 911 (18, 5%) 65-aastane ja vanem, samas kui 150 (3, 0%) oli 75-aastane ja vanem. Nende isikute ja nooremate isikute vahel ei täheldatud efektiivsuse ega ohutuse üldisi erinevusi, kuid mõnede vanemate inimeste tundlikkus ei ole välistatud. (Vt CLINICAL PHARMACOLOGY ja kliinilised uuringud .)

ÜLEVAADE

Üleannustamise kohta inimestel andmed puuduvad. Kuid ööpäevased annused 900 mg 8 nädala jooksul olid hästi talutavad. Üleannustamise kõige tõenäolisemateks manifestatsioonideks on oodata hüpotensiooni ja tahhükardiat; Bradükardia võib tekkida ka üleannustamise korral. Irbesartaani ei eemaldata hemodialüüsi teel.

Ägeda suukaudse mürgisuse uuringud irbesartaani kasutamisega hiirtel ja rottidel näitasid, et ägedad surmavad annused olid vastavalt 2000 mg / kg, ligikaudu 25 ja 50 korda suuremad kui MRHD (300 mg).

VASTUNÄIDUSTUSED

Irbesartaani tabletid on vastunäidustatud patsientidel, kellel on selle ravimi ükskõik millise komponendi suhtes ülitundlikkus.

Ärge manustage aliskireeni koos diabeedihaigetega irbesartaani tablettidega.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevusmehhanism

Angiotensiin II on angiotensiin I-vastane tugev angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE, kininaas II) poolt katalüüsitav vasokonstriktor. Angiotensiin II on reniini-angiotensiini süsteemi esmane vasoaktiivne hormoon ja hüpertensiooni patofüsioloogia oluline komponent. See stimuleerib ka aldosterooni sekretsiooni neerupealiste koorega. Irbesartaan blokeerib angiotensiin II vasokonstriktsiooni ja aldosterooni sekreteerivat toimet, selektiivselt seostudes paljudes kudedes leiduvate AT 1 angiotensiin II retseptoritega (nt veresoonte silelihased, neerupealised). Paljudes kudedes on ka AT 2 retseptor, kuid see ei ole seotud kardiovaskulaarse homeostaasiga.

Irbesartaan on spetsiifiline AT 1 retseptorite antagonist, millel on AT 1 retseptori suhtes palju suurem afiinsus (enam kui 8500 korda) kui AT2 retseptori suhtes ja agonistlik toime puudub.

AT1 retseptori blokaad eemaldab angiotensiin II negatiivse tagasiside reniini sekretsioonis, kuid selle tulemusena suurenenud plasma reniini aktiivsus ja tsirkuleeriv angiotensiin II ei ületa irbesartaani toimet vererõhule.

Irbesartaan ei inhibeeri AKE-d ega reniini ega mõjuta muid hormooni retseptoreid või ioonkanaleid, mis teadaolevalt on seotud vererõhu ja naatriumomeostaasi kardiovaskulaarse reguleerimisega.

Farmakodünaamika

Tervetel isikutel manustasid ühekordsed suukaudsed kuni 300 mg irbesartaani annused angiotensiin II infusioonide pressimisjõu doosist sõltuva inhibeerimise. Inhibeerimine oli täielik (100%) 4 tundi pärast suukaudseid 150 mg või 300 mg suukaudseid annuseid ja osaline inhibeerimine püsis 24 tundi (vastavalt 60% ja 40% vastavalt 300 mg ja 150 mg).

Hüpertensiivsetel patsientidel põhjustab angiotensiin II retseptori inhibeerimine pärast irbesartaani kroonilist manustamist angiotensiin II plasmakontsentratsiooni 1, 5 ... 2-kordse tõusu ja plasma reniini taseme 2 ... 3 korda. Irbesartaani manustamine järgib tavaliselt aldosterooni plasmakontsentratsioone, kuid kaaliumisisaldust seerumis soovitatavates annustes oluliselt ei mõjuta.

Hüpertensiivsetel patsientidel ei mõjutanud irbesartaani kroonilised suukaudsed annused (kuni 300 mg) glomerulaarfiltratsiooni kiirust, neerude plasmavoolu või filtreerimisfraktsiooni. Hüpertensiivsete patsientide mitut annust käsitlevas uuringus ei olnud kliiniliselt olulist toimet triglütseriidide tühja kõhule, üldkolesteroolile, HDL-kolesteroolile või tühja kõhu glükoosisisaldusele. Kroonilise suukaudse manustamise ajal ei mõjutanud seerumi kusihapet ega põhjustanud uricosuric toime.

Farmakokineetika

Imendumine

Irbesartaani suukaudne imendumine on kiire ja täielik, kusjuures keskmine absoluutne biosaadavus on 60 ... 80%. Irbesartaani suukaudse manustamise järgselt saavutatakse irbesartaani maksimaalne plasmakontsentratsioon 1, 5 ... 2 tunni jooksul pärast manustamist. Toit ei mõjuta irbesartaani biosaadavust.

Irbesartaanil on terapeutiliste annuste vahemikus lineaarne farmakokineetika.

Levitamine

Irbesartaan seondub 90% -ga seerumvalgudega (peamiselt albumiini ja α1-happelise glükoproteiiniga), mille seondumine on vere rakuliste komponentidega ebaoluline. Keskmine jaotusruumala on 53 kuni 93 liitrit.

Loomkatsed näitavad, et radioaktiivselt märgistatud irbesartaan läbib nõrgalt hematoentsefaalbarjääri ja platsentat. Irbesartaan eritub lakteerivate rottide piim.

Elimineerimine

Plasma ja neeru läbilaskvuse kogus on vahemikus 157 kuni 176 ml / min ja vastavalt 3, 0 kuni 3, 5 ml / min. Irbesartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg on keskmiselt 11 kuni 15 tundi. Püsiseisundi kontsentratsioon saavutatakse 3 päeva jooksul. Irbesartaani piiratud kogunemine (<20%) täheldatakse plasmas korduvalt kord päevas manustamisel ja see ei ole kliiniliselt oluline.

Ainevahetus

Irbesartaan on suukaudselt aktiivne aine, mis ei vaja biotransformatsiooni aktiivseks vormiks. Irbesartaan metaboliseerub glükuroniidide konjugatsiooni ja oksüdatsiooni teel. Pärast 14 C-ga märgistatud irbesartaani suukaudset või intravenoosset manustamist on üle 80% ringlevast plasma radioaktiivsusest tingitud muutumatul kujul irbesartaanist. Esmane tsirkuleeriv metaboliit on inaktiivne irbesartaani glükuroniid konjugaat (ligikaudu 6%). Ülejäänud oksüdatiivsed metaboliidid ei suurenda märkimisväärselt irbesartaani farmakoloogilist aktiivsust.

In vitro uuringud näitavad, et irbesartaan oksüdeerub peamiselt CYP2C9 poolt; CYP3A4 metabolism on tühine.

Eritumine

Irbesartaan ja selle metaboliidid erituvad nii sapi kui ka neerude kaudu. Pärast 14 C-ga märgistatud irbesartaani suukaudset või intravenoosset manustamist kogutakse ligikaudu 20% radioaktiivsusest uriiniga ja ülejäänud osa väljaheitest, nagu irbesartaan või irbesartaan-glükuroniid.

Konkreetsed populatsioonid

Seks

Tervetel eakatel (65-80-aastased) või tervetel noortel (vanuses 18 ... 40-aastased) ei täheldata farmakokineetikaga seotud soolisi erinevusi. Hüpertensiivsete patsientide uuringutes ei esine poolväärtusaastest ega akumuleerumisest soo erinevust, naistel täheldati irbesartaani plasmakontsentratsiooni veidi (11 ... 44%). Seksuga seotud annuste kohandamine pole vajalik.

Geriatrics

Eakatel isikutel (65-80-aastased) ei ole irbesartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg oluliselt muutunud, kuid AUC ja Cmax väärtused on umbes 20 ... 50% suuremad kui noortel isikutel (vanuses 18 ... 40 aastat).

Eakatel ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Rass / rahvus

Tervetel mustadel isikutel on irbesartaani AUC väärtused ligikaudu 25% kõrgemad kui valged; Cmax väärtused ei erine.

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole irbesartaani farmakokineetika muutunud. Irbesartaani ei eemaldata hemodialüüsi teel. Kerge kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik, välja arvatud juhul, kui patsiendil, kellel on neerukahjustus, on ka maht vähenenud (vt HOIITUSED JA HOIATUSED, DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ).

Maksapuudulikkus

Maksa kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga patsientidel ei mõjuta irbesartaani farmakokineetikat korduval suukaudsel manustamisel oluliselt. Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Uimastitevahelised koostoimed

In vitro uuringud näitavad, et oksüdeeritud irbesartaani metaboliidid on teadaolevalt tsütokroomi CYP 2C9 substraadid / inhibiitorid sulfenasool, tolbutamiid ja nifedipiin. Kliinilistes uuringutes oli samaaegselt kasutatava irbesartaani ja varfariini farmakodünaamika tagajärjed siiski tähtsusetud. In vitro andmete põhjal ei tohiks koostoimeid oodata ravimitega, mille metabolism sõltub tsütokroom P450 isoensüümidest 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 või 3A4.

Varfariini, hüdroklorotiasiidi või digoksiini säilitusannuseid saavate patsientide eraldi uuringutes ei ole irbesartaani manustamine 7 päeva jooksul mingit toimet varfariini farmakodünaamikale (protrombiiniaeg) ega digoksiini farmakokineetikale. Nifedipiini või hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta irbesartaani farmakokineetikat.

Loomade toksikoloogia või farmakoloogia

Kui rasedaid rottidel raviti irbesartaaniga alates raseduspäevast päevast 0 kuni päevani (suukaudsed annused 50 mg / kg päevas, 180 mg / kg päevas ja 650 mg / kg / päevas), suurenesid neerudevaagna kavitatsioon, hüdrogeedri ja / või neerukivipõletiku puudumisel täheldati looteid annustes ≥50 mg / kg / päevas (ligikaudu võrdne inimese maksimaalse soovitatava annusega (MRHD), 300 mg / päevas kehapinna piires). Looteid täheldati subkutaansel turse annustes ≥180 mg / kg / päevas (ligikaudu 4 korda suurem kehapinna suurusel MRHD-st). Kuna selliseid kõrvalekaldeid ei täheldatud rottidel, kellel oli irbesartaani ekspositsioon (suukaudsed annused 50, 150 ja 450 mg / kg / päevas) ainult 6 ... 15-aastastel raseduspäevatel, näivad nad ravimi hilinenud rasedust mõju. Rasedate küülikute puhul oli suu kaudu manustatud 30 mg irbesartaani / kg päevas emade suremus ja abort. Eakatel naistel, kellele manustati seda annust (ligikaudu 1, 5 korda suurem kehapinna suurusel põhinevast MRHD-st), oli varasemate resorptsioonide ja resistentsete loodete vastav vähenemine vähene. Leiti, et irbesartaan läbib platsentaarbarjääri rottidel ja küülikutel.

Kliinilised uuringud

Hüpertensioon

Irbesartaani tablettide antihüpertensiivset toimet uuriti 7 platseebo-kontrollitud 8 ... 12-nädalastel uuringus patsientidel, kellel esines algtaseme diastoolne vererõhk 95 ... 110 mmHg. Nendes uuringutes lisati annuseid vahemikus 1 mg kuni 900 mg, et täielikult uurida irbesartaani annusevahemikku. Need uuringud võimaldasid võrdlusravi kord päevas või kaks korda ööpäevas 150 mg / päevas, maksimaalse ja minimaalse efekti võrdlemisel ning ravivastuse võrdlemisel soo, vanuse ja rassi järgi. Kaks eespool nimetatud seitsmest platseebokontrolliga uuringust kontrollisid irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivset toimet kombinatsioonis.

Irbesartaani monoteraapia 7 uuringus osales kokku 1915 patsienti, kes randomiseeriti irbesartaani (1 mg kuni 900 mg) ja 611 patsienti, kes randomiseeriti platseeboga. 150 mg ja 300 mg kord päevas manustatavad annused andsid statistiliselt ja kliiniliselt märkimisväärse süstoolse ja diastoolse vererõhu languse minimaalse (24 tundi pärast annuse) manustamist pärast 6- kuni 12-nädalast ravi võrreldes platseeboga umbes 8-10 / 5 -6 mmHg ja 8-12 / 5-8 mmHg. Annuseid, mis olid suuremad kui 300 mg, ei täheldatud toime edasist suurenemist. Doos-vastus suhted süstoolse ja diastoolse rõhu toimel on näidatud joonistel 1 ja 2.

Irbesartaani terapeutiliste annuste manustamine üks kord päevas andis maksimaalse toime umbes 3 kuni 6 tunni jooksul ja ühes ambulatoorse vererõhu seire uuringus jälle umbes 14 tundi. Seda täheldati nii kord päevas kui ka kaks korda päevas manustamisel. Süstoolse ja diastoolse ravivastuse vahekord on vahemikus 60-70%. Pideva ambulatoorse vererõhu seireuuringu korral manustati 150-päevase annusega 150-mg annuse manustamisel keskmiselt 24-tunnine vastus, mis oli sarnane nendega, mida täheldati patsientidel, kes said sama päevaannusega annust kaks korda päevas.

Kontrollitud uuringutes andis irbesartaani ja 6, 25 mg, 12, 5 mg või 25 mg hüdroklorotiasiidi annuste manustamine täiendava doosiga seotud vererõhu languse, mis oli sarnane nendega, mis saavutati sama irbesartaani monoteraapia annusega. HCTZ-l oli ka ligikaudu aditiivne toime.

Patsientide vanuse, soo ja rassi alarühmade analüüs näitas, et meestel ja naistel ning üle 65-aastastel patsientidel olid üldiselt sarnased vastused. Irbesartaan oli efektiivne vererõhu vähendamiseks rassist sõltumata, ehkki efekt oli mõnevõrra vähem mustanahalistel (tavaliselt madal reniini populatsioon).

Irbesartaani toime ilmneb pärast esimest annust ja see on 2 nädala jooksul peaaegu täieliku täheldatava toimega. 8-nädalase ekspositsiooni lõpus püsis ligikaudu 2/3 antihüpertensiivsest mõjust üks nädal pärast viimast annust. Rebound hüpertensiooni ei täheldatud. Kontrollitud uuringutes ei esinenud irbesartaaniga ravitud patsientide keskmist südame löögisagedust oluliselt.

Nefropaatia 2. tüüpi diabeediga patsientidel

Irbesartaani diabeetilise nefropaatia uuring (IDNT) oli randomiseeritud, platseebo- ja aktiivselt kontrollitud topeltpimedas mitmekeskuseline uuring, mis viidi läbi kogu maailmas 1715 patsiendil II tüüpi diabeedi, hüpertensiooniga (SeSBP> 135 mmHg või SeDBP> 85 mmHg) ja nefropaatia (seerumi kreatiniinisisaldus 1, 0 ... 3, 0 mg / dl naistel või 1, 2 ... 3, 0 mg / dl meestel ja proteinuuria ≥900 mg / päevas). Patsiendid randomiseeriti saama 75 mg irbesartaani, 2, 5 mg amlodipiini või samaaegselt platseebo üks kord päevas. Patsiendid tiitriti 300 mg irbesartaani säilitusannusena või 10 mg amlodipiini annusega, nagu taluti. Täiendavad antihüpertensiivsed ravimid (välja arvatud AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja kaltsiumikanali blokaatorid) lisati vajadusel vererõhu sihtmärgi saavutamiseks (<135/85 või 10 mmHg süstoolse vererõhu alanemine, kui suurem kui 160 mmHg) kõikide rühmade patsientidel .

Uuringus osales 66, 5% meest, 72, 9% alla 65-aastaste ja 72% valge (Aasia / Vaikse ookeani saarerlane 5, 0%, must 13, 3%, Hispaanias 4, 8%). Keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk oli 159 mmHg ja 87 mmHg. Patsiendid sisenesid uuringusse keskmise seerumi kreatiniinisisaldusega 1, 7 mg / dl ja keskmise proteinuuriaga 4144 mg / päevas.

Keskmine vererõhk oli irbesartaani puhul 142/77 mmHg, amlodipiini puhul 142/76 mmHg ja platseebo puhul 145/79 mmHg. Kokku andis 83, 0% patsientidest irbesartaani sihtannus üle 50% ajast. Patsiente jälgiti keskmise kestusega 2, 6 aastat.

Esmase komposiidi lõpptulemuseks oli ükskõik millise järgneva sündmuse tekkimise aeg : seerumi kreatiniini baasväärtuse, lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD, seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 6 mg / dl, dialüüsi või neerutransplantatsiooni) või surma kahekordistamine . Ravi irbesartaani tablettidega vähendas riski 20% võrra võrreldes platseeboga (p = 0, 0234) (vt joonis 3 ja tabel 1). Ravi irbesartaani tablettidega vähendas seerumi kreatiniini püsiva kahekordistumise esinemist eraldi tulemusnäitajana (33%), kuid sellel ei olnud märkimisväärset mõju ainult ESRD-le ja sellel ei olnud üldist suremust (vt tabel 1).

Patsientide protsent, kellel esines sündmus uuringu kestel, on näha alljärgnevas tabelis 1:

Tabel 1: IDNT: esmase komposiidi lõpp-punkti komponendid

IRBESARTANI TABLETID
N = 579
(%)
Platseeboga võrdlemine Võrdlus Amlodipiiniga
Platseebo
N = 569 (%)
Ohumäär95% CIAmlodipiin
N = 567 (%)
Ohumäär95%
CI
Esmane komposiit lõpp-punkt32, 639, 00, 800, 66-0, 97
(p = 0, 0234)
41.10, 770, 63-
0, 93
Esimese esineva sündmuse jaotus esmasest tulemusnäitajast
2x kreatiniin14.219.5--22, 8--
ESRD7.48.3--8.8--
Surm11.111.2--9.5--
Kogu sündmuste esinemissagedus kogu jälgimisperioodi vältel
2x kreatiniin16, 923.70, 670, 52-0, 8725.40, 630, 49-0, 81
ESRD14.217, 80, 770, 57-1, 0318.30, 770, 57-1, 03
Surm15, 016.30, 920, 69-1, 2314.61.040, 77-1, 40

Uuringu teisene tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse (müokardi infarkt, südamepuudulikkuse haiglaravi, püsiva neuroloogilise defitsiidi insult, amputatsioon) kombinatsioon. Nende tulemusnäitajates pole ravigruppide kohta statistiliselt olulisi erinevusi. Võrreldes platseeboga vähendas irbesartaani tabletid proteinuuriaid ligikaudu 27% võrra, mis ilmnes 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Irbesartaani tabletid vähendasid märkimisväärselt neerufunktsiooni kahjustuse määra (glomerulaarfiltratsiooni kiirust), mõõdetuna seerumi kreatiniini kontsentratsiooni vastastikkuse järgi, 18, 2%.

Tabelis 2 on esitatud demograafiliste alarühmade tulemused. Alamrühma analüüse on raske tõlgendada ja pole teada, kas need tähelepanekud kujutavad endast tegelikke erinevusi või juhuslikke mõjusid. Esmaseks tulemusnäitajaks oli irbesartaani tablettidega soodne toime patsientidel, kes võtsid ka teisi antihüpertensiivseid ravimeid (angiotensiin II retseptori antagonistid, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja kaltsiumikanali blokaatorid ei olnud lubatud), suukaudseid hüpoglükeemilisi aineid ja lipiidide taset alandavaid aineid.

Tabel 2: IDNT: peamine efektiivsuse tulemus alagruppides

Baasjooned Irbesartaani tabletid N = 579 (%) Platseeboga võrdlemine
Platseebo N = 569 (%)Ohumäär95% Cl
Seks
Mees27, 536, 70, 680, 53-0, 88
Naine42, 344, 60, 980, 72-1, 34
Rass
Valge29, 537, 30, 750, 60-0, 95
Mittevalge42, 643, 50, 950, 67-1, 34
Vanus (aastates)
<6531, 839, 90, 770, 62-0, 97
≥6535.136, 80, 880, 61-1, 29

Patsientide informatsioon

Rasedus

Fertiilses eas naissoost patsiente soovitatakse raseduse ajal irbesartaani kasutamisega kaasnevate tagajärgede kohta. Rääkige rasedust planeerivate naiste ravivõimalustest. Patsiente tuleb paluda rasedustest arstidele teatada niipea kui võimalik.

Kaaliumisisaldusega toidulisandid

Soovitage, et irbesartaani tablette saanud patsiendid ei võta kaaliumipreparaate ega kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid oma tervishoiuteenuse osutajaga konsulteerimata (vt Narkomaaniaravi ).

Populaarsed Kategooriad