Demadex

Anonim

DEMADEX
(torsemiidi) tabletid suukaudseks kasutamiseks

KIRJELDUS

DEMADEX® (torsemiid) on püridiinsulfonüüluurea klassi diureetikum. Selle keemiline nimetus on 1-isopropüül-3 ((4-m-toluidino-3-püridüül) sulfonüül) uurea ja selle struktuurvalem on:

Selle empiiriline valem on C 16 H 20 N 4 O 3 S, selle pKa on 7, 1 ja selle molekulmass on 348, 43.

Torsemiid on valge või tuhmvalge kristalliline pulber. Suukaudseks manustamiseks mõeldud tabletid sisaldavad ka laktoosi NF, krospovidooni NF, povidooni USP, mikrokristallilist tselluloosi NF ja magneesiumstearaati NF.

INDIKATSIOONID

Turse

DEMADEX on näidustatud südamepuudulikkuse, neeruhaiguse või maksahaigusega seotud turse.

Hüpertensioon

DEMADEX on näidustatud hüpertensiooni raviks, vererõhu langetamiseks. Vererõhu alandamine vähendab surmaga lõppenud ja mittefataalsete kardiovaskulaarsete sündmuste, peamiselt insultide ja müokardi infarktide riski. Neid eeliseid on täheldatud antihüpertensiivsete ravimite kontrollitud uuringutes mitmesuguste farmakoloogiliste klasside, sealhulgas ravimi klassi, kuhu see ravim kuulub. DEMADEXi puhul ei ole kontrollitud uuringuid riskide vähendamiseks.

Kõrge vererõhu reguleerimine peaks kuuluma tervikliku kardiovaskulaarse riskijuhtimise hulka, kaasa arvatud vajadusel lipiidide kontroll, diabeedihaldus, antitrombootiline ravi, suitsetamisest loobumine, füüsiline koormus ja piiratud naatriumisisaldus. Paljud patsiendid vajavad vererõhu saavutamiseks rohkem kui ühte ravimit. Spetsiifiliste nõuande eesmärkide ja juhtimise kohta vt publikatsiooniga seotud juhiseid, nagu näiteks riikliku kõrgest vererõhuturismiprogrammi kõrget vererõhku hoiatamise, tuvastamise, hindamise ja kõrget vererõhu tõkestamise ühist riiklikku komiteed (JNC).

Randomiseeritud kontrollitud uuringutes on näidatud mitmesuguseid antihüpertensiivseid ravimeid, mis on pärit mitmesugustest farmakoloogilistest klassidest ja millel on erinevad toimemehhanismid, et vähendada südame-veresoonkonna haigestumust ja suremust, ning võib järeldada, et vererõhu langus ja mitte mõni muu farmakoloogiline omadus ravimid, mis on suuresti nende hüvede eest vastutav. Suurim ja kõige järjepidevam kardiovaskulaarsete tulemuste kasulikkus on insuldiriski vähenemine, kuid ka müokardi infarkti ja kardiovaskulaarse suremuse vähenemist on samuti sageli näha.

Kõrgenenud süstoolne või diastoolne rõhk põhjustab kardiovaskulaarse riski suurenemist ja absoluutne riski tõus mmHg kohta on suurem kõrgema vererõhu korral, nii et isegi raske hüpertensiooni isegi mõõdukas langus võib anda märkimisväärse kasu. Võrdlusriski vähendamise suhteline riski vähendamine on erinevates absoluutse riskiga populatsioonides sarnane, mistõttu absoluutne kasu on suurem patsientidel, kellel on kõrgem risk, mis ei sõltu nende hüpertensioonist (näiteks diabeedihaigete või hüperlipideemiaga patsientidel) ning eeldatakse, et selliseid patsiente et saada rohkem agressiivset ravi madalama vererõhu eesmärgi saavutamiseks.

DEMADEXi antihüpertensiivne toime on keskmiselt suurem kui mustadel patsientidel (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ). Mõnedel antihüpertensiivsetel ravimitel on mustadest patsientidest väiksemad vererõhu mõjud (monoteraapiana) ja paljudel antihüpertensiivsetel ravimitel on täiendavad heakskiidetud näidustused ja mõjud (nt stenokardia, südamepuudulikkuse või diabeetilise neeruhaiguse korral). Need kaalutlused võivad suunata ravi valikut.

DEMADEXi võib kasutada üksi või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega.

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Turse ravi

Südamepuudulikkusega seotud tursed

Soovitatav algannus on 10 mg või 20 mg suukaudse DEMADEXi üks kord ööpäevas. Kui diureetikumi vastus on ebapiisav, tiitritage ülespoole ligikaudu kaks korda kuni soovitud diureetilise ravivastuse saavutamiseni. Annuseid üle 200 mg ei ole piisavalt uuritud.

Kroonilise neerupuudlikkusega seotud turse

Soovitatav algannus on 20 mg suukaudset DEMADEXi üks kord ööpäevas. Kui diureetikumi vastus on ebapiisav, tiitritage ülespoole ligikaudu kaks korda kuni soovitud diureetilise ravivastuse saavutamiseni. Annuseid üle 200 mg ei ole piisavalt uuritud.

Ödeem, mis on seotud maksa tsirroosiga

Soovitatav algannus on 5 mg või 10 mg suukaudset DEMADEX'i üks kord päevas koos aldosterooni antagonistiga või kaaliumi säästva diureetikumiga. Kui diureetikumi vastus on ebapiisav, tiitritage ülespoole ligikaudu kaks korda kuni soovitud diureetilise ravivastuse saavutamiseni. Üle 40 mg annuseid pole selles populatsioonis piisavalt uuritud.

$config[ads_text5] not found

Hüpertensiooni ravi

Soovitatav algannus on 5 mg üks kord ööpäevas. Kui 5 mg annus ei võimalda piisavat vererõhu langust 4 ... 6 nädala jooksul, suurendage seda 10 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui 10 mg ravivastus on ebapiisav, lisage raviskeemi veel üks antihüpertensiivne ravim.

KUIDAS TOETUD

Annustamisvormid ja tugevused

DEMADEX on saadaval valgete tablettidega 5-, 10-, 20- ja 100-mg tugevustena.

Ladustamine ja käitlemine

Suukaudseks manustamiseks mõeldud DEMADEX on valgete tablettidena järgmiselt:

Annus Kuju DebossingNDC 0037-xxxx-xx
Külg 1Külg 2Pudel / 100
5 mgelliptiline550053505-01
10 mgelliptiline1050103510-01
20 mgelliptiline2050203520-01
100 mgkapslikujuline10050013500-01

Hoida temperatuuril 15 ° C kuni 30 ° C (59 ° kuni 86 ° F).

KÕRVALMÕJUD

Järgnevaid riske käsitletakse üksikasjalikumalt teistes osades:

  • Hüpotensioon ja neerufunktsiooni halvenemine (vt HOIATUSED JA JUHISED )
  • Elektrolüütide ja ainevahetuse kõrvalekalded (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )
  • Ototoksilisus (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )

Kliiniliste uuringute kogemus

$config[ads_text6] not found

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi väga erinevates tingimustes, ei saa ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi peegeldada praktikas täheldatud määrasid.

Eeltöötlemise uuringutes on DEMADEXi hinnatud ligikaudu 4000 aine ohutuse osas; rohkem kui 800 neist sai DEMADEXi vähemalt 6 kuud ja üle 380 raviti rohkem kui ühe aasta jooksul. Nende ainete hulgas olid 564 patsienti, kes said Ameerika Ühendriikides läbiviidud uuringutes DEMADEXi, kus 274 muud isikut said platseebot.

Ravi katkestamine kõrvaltoimete tõttu esines 3, 5% -l Ameerika Ühendriikide patsientidest, keda raviti DEMADEXiga, ja 4, 4% platseebot saanud patsientidest.

Platseebo-kontrollitud uuringutes Ameerika Ühendriikides esines üle 6, 7% patsientidest ülemäärast urineerimist, võrreldes platseebot saanud patsientidega 2, 2% -l patsientidest. Nendes uuringutes kasutatud DEMADEXi päevased annused olid vahemikus 1, 25 mg kuni 20 mg, enamik patsiente said 5 mg kuni 10 mg; ravi kestus oli vahemikus 1 kuni 52 päeva, keskmiselt 41 päeva.

Platseebokontrollitud hüpertensiooniuuringutes oli liigne urineerimine seotud annusega; 1% platseebot saanud patsientidest, 4% patsientidest, kes said 5 mg DEMADEX'i päevas, ja 15% patsientidest, kes said 10 mg. DEMADEXi saanud patsientidel, kes said südame-, neeru- või maksapuudulikkust, ei teatatud ülemäärasest urineerimisest kui kõrvaltoimetest.

Vanuse või soo mõju kõrvaltoimete esinemissagedusele ei olnud.

Laboratoorsed parameetrid

Kaalium

Ameerika Ühendriikides kontrollitud uuringutes manustati DEMADEXi hüpertensiivsetele patsientidele annustes 5 mg või 10 mg ööpäevas. Nende annuste 6 nädala pärast oli seerumi kaaliumisisalduse keskmine langus ligikaudu 0, 1 mEq / l. Patsientide protsent, kelle seerumi kaaliumisisaldus oli uuringute ajal igal ajal alla 3, 5 mEq / l, oli DEMADEXi puhul 1, 5% ja platseebo puhul 3%. Patsientidel, kellele järgnes üks aasta, ei olnud seerumi kaaliumisisalduse keskmise taseme järkjärguline muutus. Patsientidel, kellel esines südame paispuudulikkus, maksatsirroos või neeruhaigus, mida raviti DEMADEXiga kõrgemate annustega kui Ameerika Ühendriikide antihüpertensiivsetel uuringutel, oli hüpokaleemiat sagedamini täheldatud annusega seotud viisil.

Vere uurea lämmastik (BUN), kreatiniin ja kusehape

DEMADEX toodab väikest doosi suurenenud väärtust igas laboratooris. Hüpertensiivsetel patsientidel, kes said 6 nädalat 10 mg DEMADEXi päevas, oli vere uurea lämmastiku keskmine suurenemine 1, 8 mg / dl (0, 6 mmol / l), seerumi kreatiniinisisalduse keskmine tõus oli 0, 05 mg / dl (4 mmol / l) ja seerumi kusihappe keskmine suurenemine oli 1, 2 mg / dl (70 mmol / l). Pikaajalise ravi korral toimus pisut täiendav muutus, ja kõik muutused pöördusid ravi katkestamisel.

Glükoos

Hüpertensiivsed patsiendid, kes said 10 mg DEMADEXi ööpäevas, said 6-nädalase ravi järel keskmiselt 5, 5 mg / dl (0, 3 mmol / l) seerumi glükoosi kontsentratsiooni, suurendades seejärel 1, 8 mg / dl (0, 1 mmol / l) järgneval aastal. Pikaajalises uuringus diabeetikutega ei mõjuta keskmised tühja kõhu glükoosisisaldust võrreldes algväärtusega oluliselt.

Seerumi lipiidid

DEMADEX 20 mg põhjustas üldise kolesterooli ja triglütseriidide vähese tõusu lühiajalises hüpertensiooni uuringus. Muudatused kerkisid terveks.

Turustamisjärgne kogemus

Järgnevad kõrvaltoimed on tuvastatud DEMADEXi kasutamise järgselt. Kuna need reaktsioonid on vabatahtlikult teatatud ebakindla suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik nende sagedust usaldusväärselt hinnata või põhjustada põhjuslikku seost ravimite kokkupuutega.

Seedetrakti süsteem: pankreatiit, kõhuvalu

Närvisüsteem: paresteesia, segasus, nägemiskahjustus, isutus

Hematoloogiline: leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Maksa ja sapiteede haigused: maksa transaminaaside, gamma-glutamüültransferaasi suurenemine

Ainevahetus: tiamiin (B1-vitamiini) puudus

Nahk / ülitundlikkus: Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, valgustundlikkusreaktsioon, sügelus

Urogenitaal: äge uriinipeetus

RAVIVAHETID

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid

Kuna DEMADEX ja salitsülaadid konkureerivad neerutuuliide sekretsiooniga, võivad patsiendid, kes saavad suuri annuseid salitsülaati, manustada samaaegselt DEMADEXiga salitsülaadi toksilisust.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA) ja torsemiidi samaaegne kasutamine on seostatud ägeda neerupuudulikkuse arenguga. NSAIDide abil saab DEMADEXi antihüpertensiivset ja diureetilist toimet vähendada.

DEMADEXi manustamisel indometatsiini samaaegsel manustamisel DEMADEXi natriureetilise toime osaline inhibeerimine on näidustatud naatriumisisalduse piiramise tingimustes (50 mEq / päevas), kuid mitte tavalise naatriumisisalduse (150 mEq / päevas) olemasolu korral.

Tsütokroom P450 2C9 inhibiitorid ja induktorid

Torsemiid on CYP2C9 substraat. CYP2C9 inhibiitorite (nt amiodaroon, flukonasool, mikonasool, oksandroloon) samaaegne kasutamine võib vähendada torseliimi kliirensit ja suurendada torsemiidi kontsentratsiooni plasmas. CYP2C9 indutseerijate (nt rifampiini) samaaegne kasutamine suurendab torseliimi kliirensit ja vähendab torsemiidi kontsentratsiooni plasmas. Kontrollige diureetilist toimet ja vererõhku, kui seda kasutatakse kombinatsioonis CYP2C9 inhibiitori või indutseerijaga. Vajadusel reguleerige torsemiidi annust.

CYP2C9 metabolismi pärssimise tõttu võib torsemiid mõjutada tundlike CYP2C9 substraatide, nagu tselekoksiibi või kitsa terapeutilise vahemiku, nagu varfariini või fenütoiini, efektiivsust ja ohutust. Patsientide jälgimine ja vajadusel annuste kohandamine.

Kolestüramiin

Torsemiidi ja kolestüramiini samaaegset kasutamist inimestel ei ole uuritud, kuid loomadel läbiviidud uuringus vähendas kolestüramiini koosmanustamine suukaudselt manustatud torsemiidi imendumist. Kui DEMADEXi ja kolestüramiini tuleb manustada koos, manustatakse DEMADEX vähemalt üks tund enne kolestüramiini manustamist või 4 ... 6 tundi pärast kolestüramiini manustamist.

Orgaanilised aniooni ravimid

Orgaaniliste anioonidevastaste ravimite (nt probenetsiid) koosmanustamine, millel on märkimisväärne neerude tubulaarsekretsioon, võib vähendada DEMADEXi sekretsiooni proksimaalsesse tuubulasesse ja seeläbi vähendada DEMADEXi diureetilist aktiivsust. Samaaegsel manustamisel jälgige diureetilist toimet ja vererõhku.

Liitium

Nagu teised diureetikumid, vähendab torsemiid liitiumi renaalset kliirensit, põhjustades suurt riski liitiumi toksilisuse tekkeks. Torseliidi koosmanustamisel regulaarselt jälgige liitiumi taset.

Ototoksilised ravimid

Loop-diureetikumid suurendavad teiste ototoksiliste ravimite, sealhulgas aminoglükosiidide ja etakrüünhappe ototoksilist potentsiaali. Seda toimet on kirjeldatud koos torsemiidi ja gentamütsiini samaaegse kasutamisega. Vajadusel vältige DEMADEXi ja aminoglükosiidide antibiootikumide samaaegset kasutamist.

Renini-angiotensiini inhibiitorid

DEMADEXi koosmanustamisel AKE inhibiitorite või angiotensiini retseptori blokaatoritega võib suurendada hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse riski.

Radiocontrast esindajad

DEMEDEX võib suurendada radioaktiivsete ainete manustamisega seotud neerude toksilisuse riski.

Kortikosteroidid ja ACTH

Samaaegne kasutamine koos DEMEDEXiga võib suurendada hüpokaleemia riski

HOIATUSED

Kuulub osana KAHJUSTUSTE jaotisest.

HOIITUSED

Hüpotensioon ja neerufunktsiooni halvenemine

Liigne diurees võib põhjustada potentsiaalselt sümptomaatilist dehüdratsiooni, verehulga vähenemist ja hüpotensiooni ning neerufunktsiooni halvenemist, sealhulgas ägedat neerupuudulikkust, eriti soolade vaegusega patsientidel või reniin-angiotensiini aldosterooni inhibiitoreid kasutavatel patsientidel. Neerufunktsiooni süvenemine võib tekkida ka nefrotoksiliste ravimite (nt aminoglükosiidid, tsisplatiin ja mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) samaaegsel kasutamisel. Jälgige regulaarselt mahu olekut ja neerufunktsiooni.

Elektrolüütide ja anaboolsed kõrvalekalded

DEMADEX võib põhjustada potentsiaalselt sümptomaatilist hüpokaleemiat, hüponatreemiat, hüpomagneseemiat, hüpokaltseemiat ja hüpokloremilist alkaloosi. Ravi DEMADEXiga võib põhjustada vere glükoosisisalduse suurenemist ja hüperglükeemiat. Asümptomaatiline hüperurikeemia võib tekkida ja podagra võib harvadel juhtudel sadestuda. Kontrollige regulaarselt seerumi elektrolüüte ja vere glükoosi.

Ototoksilisus

Tinnitust ja kuulmislangust (tavaliselt pöörduv) on täheldatud silma diureetikume, sh DEMADEXi. Kõrgem kui soovitatud annused, raske neerukahjustus ja hüpoproteineemia näib suurendavat ototoksilisuse ohtu.

Mittekliiniline toksikoloogia

Kartsinogenees, mutagenees ja viljakuse langus

Kasvajate esinemissageduse üldine tõus ei leitud, kui rottidel ja hiirtel manustati torsemiidi kogu elu jooksul annustes kuni 9 mg / kg päevas (rotid) ja 32 mg / kg / päevas (hiirtel). Kehamassi alusel on need annused 27 ... 96 korda suuremad kui 20 mg annus inimesel; kehapinna suurusel, on need annused 5 ... 8 korda suuremad. Rottide uuringus täheldati suurtes annustes naissoost rühmas renaalset tubulaarset vigastust, interstitsiaalset põletikku ja statistiliselt olulist neerude adenoomide ja kartsinoomide suurenemist. Kuid kasvaja esinemine selles rühmas ei olnud siiski palju suurem kui esinemissagedus, mida mõnikord esineb ajaloolistel kontrollidel. Teiste diureetikumide, nagu furosemiid ja hüdroklorotiasiid, suurte annuste loomadel tehtud uuringutes on sarnaseid kroonilise neu-neoplastilise neeruhaiguse tunnuseid täheldatud.

Mittesuguste torsemiidi ja selle peamise inimese metaboliidi in vivo ja in vitro testides mutageenset toimet ei leitud. Uuringud hõlmasid Amesi testi bakterites (koos metaboolse aktiveerimisega ja ilma selleta), kromosoomaberratsioonide testid ja õdede-kromatiidi vahetused inimese lümfotsüütides, mitmesuguste homosteri ja hiina luuüdis leitud rakkude tuumavigastuste testid, plaanipärase DNA sünteesi testid hiired ja rotid ja teised.

Kuni 25 mg / kg päevas (75-kordne inimese annus 20 mg kehamassi kohta, 13 korda selle annuse kohta kehapinna piires) ei mõjutanud torseliidil kahjulikku toimet kas mees- või emased rotid.

Kasuta spetsiifilistes populatsioonides

Rasedus

Riski kokkuvõte

DEMADEXi kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad andmed ja suurte sünnidefektide või katkemise oht. Rasedate rottidel ja küülikutel, manustatuna annuses mg / m2 10 ja 1, 7 korda inimese annusega 20 mg / päevas, ei olnud fetotoksilisust ega teratogeensust. Siiski täheldati tiinetel rottidel ja küülikudel, kellele manustati 50 ja 6, 8 korda suuremaid annuseid vastavalt inimese kehakaalule, vähenes loote resorptsioon ja lükati loote ossifitseerimine.

Suurte sünnidefektide hinnanguline tausrisk ja näidatud populatsioonide raseduse katkemine pole teada. Kõikidel rasedatel on sünnidefekte, kaotust või muid ebasoodsaid tagajärgi. USA üldpopulatsioonis on suurte väärarengute ja raseduse katkestamise hinnanguline tausrisk vastavalt 2-4% ja 15-20%.

Andmed

Rottidel ei olnud fetotoksilisust ega teratogeensust rottidel, keda raviti torseliidiga kuni 5 mg / kg / päevas (mg / kg, see on 15 korda suurem kui inimesel 20 mg / päevas; annuses mg / m2 looma annus on 10 korda suurem kui inimese annus) või küülikutel annuses 1, 6 mg / kg päevas (mg / kg, 5 korda suurem kui inimese annus 20 mg / kg päevas, mg / m2, 1, 7 korda see annus). Loote ja ema toksilisus (keskmise kehamassi vähenemine, loote resorptsiooni suurenemine ja luukude hilinenud ossifikatsioon) esines küülikutel ja rottidel, kellele manustati annuseid 4 (küülikud) ja 5 (rotte) korda suurem.

Imetamine

Riski kokkuvõte

DEMADEXi olemasolu inimese rinnapiima või DEMADEXi mõju rinnapiima saavale lapsele ei ole andmeid. Diureetikumid võivad imetamise pärssida.

Pediaatriline kasutamine

Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud.

Eelnevatel imikutel on teise kilp-diureetikumi manustamine seotud nefrokaltsinoosi / neerukivitõve sadestumisega. Nefrokaltsinoosi / nefrolitiaasi on täheldatud ka alla 4-aastastel lastel, kellel ei ole enneaegset sünnitust ja kes on saanud ravi kroonilise teiste silmasisese diureetikumidega. Samuti on teatatud teisest silmasisaldusega diureetikumist, mida manustatakse esimese elunädala jooksul, et see suurendaks püsiva ductus arteriosus'i ohtu. DEMADEXi kasutamist sellistel patsientidel ei ole uuritud.

Geriatriline kasutamine

Ameerika Ühendriikide kliinilistes uuringutes DEMADEXi saanud patsientide koguarvust oli 24% 65-aastased või vanemad, umbes 4% -l oli 75-aastased või vanemad. Noorematel patsientidel ja eakatel patsientidel ei täheldatud mingeid spetsiifilisi vanusega seotud erinevusi efektiivsuses ega ohutuses.

Neerukahjustuse kasutamine

Mitteanurilise neerupuudulikkusega patsientide üheannuselistes uuringutes põhjustas DEMADEXi (20 mg kuni 200 mg) suured annused olulise vee ja naatriumi eritumise tõusu. Neuarteriaalse neerupuudulikkusega patsientidel, kes vajavad hemodialüüsi, ei ole krooniline ravi kuni 200 mg DEMADEXi ööpäevas muutunud püsiva vedelikupeetuse muutustega. Kui ägeda neerupuudulikkuse uuringus osalenud patsientidel saadi kogu päevane annus 520 mg kuni 1200 mg DEMADEXi, tekkisid 19% krambid. Selles uuringus raviti üheksakümmend kuus patsienti; Torsemiidiga ravitud patsientidel 6/32 tekkisid krambid, 6/32-l ravitud suhteliselt suured annused furosemiidiga tekkisid krambihood ja 1/32-l ravitud platseeboga kaasnes krambid.

Kasutamine maksakahjustuse korral

DEMADEX võib põhjustada vere ja elektrolüütide tasakaalu äkilisi muutusi, mis võivad soodustada maksa kooma maksatsirroosiga ja astsiidiga patsientidel. Nendel patsientidel on diurees DEMADEXiga parim alustada haiglas.

Diureetikumravi võib põhjustada hüpovoleemiat, hüpokaleemiat, metaboolset alkalosiat, hüponatreemiat või asoteemiat, mis võivad põhjustada maksaensüümide kasvu või halvenemist. Kaaluge DEMADEXi peatamist või katkestamist (vt VASTASTIKUNNUSED).

Hüpokaleemia ja metaboolse alkaloosi vältimiseks kasutage DEMADEXi aldosterooni antagonisti või kaaliumisäästvat ravimit maksapuudulikkusega patsientidel.

Kui manustatakse koos aldosterooni antagonistidega, põhjustas DEMADEX ka naatriumi ja vedeliku eritumist maksa tsirroosist tingitud turse või astsiidiga patsientidel. Naatriumi eritumine urineerimissageduse suhtes DERMEXINi uriini eritumise kiiruse korral on tsirroosiga patsientidel vähem kui tervetel isikutel (võib-olla hüperaldosteronismi ja sellest tuleneva naatriumiresistentsuse tõttu, mis on iseloomulik portaal-hüpertensioonile ja astsiidile). Kuid maksa tsirroosiga patsientidel on DEMADEXi suurenenud neerukliirens, kuna need tegurid kalduvad üksteist tasakaalustama ja tulemuseks on üldine natriureetiline vastus, mis on sarnane tervete isikutega täheldatuga. Kõigi diureetikumide kasutamine maksahaiguses ei ole uuritud adekvaatsete ja hästi kontrollitud uuringutes.

ÜLEVAADE

Üleannustamise märke ja sümptomeid võib eeldada ka ülemäärase farmakoloogilise toimega aineteks: dehüdratsioon, hüpovoleemia, hüpotensioon, hüponatreemia, hüpokaleemia, hüpokleremiline alkaloos ja hemikontsentratsioon. Üleannustamise ravi peaks koosnema vedelatest ja elektrolüütide asendustest. Torseliidi ja selle metaboliitide seerumitaseme laboratoorne määramine ei ole laialdaselt kättesaadav. Puuduvad andmed füsioloogiliste manöövrite leidmiseks (nt manöövrid uriini pH muutmiseks), mis võivad kiirendada torsemiidi ja selle metaboliitide eliminatsiooni. Torsemiid ei ole dialüüsitav, seega ei kiirenda hemodialüüsi eliminatsioon.

VASTUNÄIDUSTUSED

DEMADEX on vastunäidustatud patsientidel, kellel on teadaolev ülitundlikkus DEMADEX'i või povidooni suhtes.

DEMADEX on vastunäidustatud anuuriaga patsientidel.

DEMADEX on maksa kooma põdevatel patsientidel vastunäidustatud.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevusmehhanism

Loomadega läbi viidud mikrokäitumise uuringud on näidanud, et torsemiid toimib Henle silma paksu kasvava osa luumenil, kus see inhibeerib Na + / K + / 2Cl kandja süsteemi. Kliinilised farmakoloogilised uuringud on kinnitanud seda toimekohta inimestel ja nefrooni teiste segmentide toimet ei ole tõestatud. Seepärast seostub diureetilise aktiivsusega ravimi ekskretsiooni määr uriinis paremini kui veres sisalduva kontsentratsiooniga.

Torsemiid suurendab naatriumi, kloriidi ja vee eritumist uriiniga, kuid see ei muuda märkimisväärselt glomerulaarfiltratsiooni kiirust, neerude plasmavoolu ega happe-aluse tasakaalu.

Farmakodünaamika

Suukaudse annuse manustamisel tekib diureesi tekkimine 1 tunni jooksul ja maksimaalne toime esineb esimese või teise tunni jooksul ja diurees kestab umbes 6-8 tundi. Ühekordsete annustega tervetel isikutel on naatriumi eritumise annuse-vastuse suhe lineaarne annuste vahemikus 2, 5 mg kuni 20 mg. Kaaliumisisalduse suurenemine on pärast ühekordset annust kuni 10 mg ja ainult üsna väikest (5 mEq kuni 15 mEq) pärast ühekordset annust 20 mg väheolulised.

Turse

DEMADEXi uuriti kontrollitud uuringutes New Yorgi südametegevuse II klassi ja IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel. Need patsiendid, kes said nendes uuringutes 10 mg kuni 20 mg DEMADEXi päevas, saavutasid oluliselt suurema kehakaalu ja turse languse kui platseebot saanud patsiendid.

Hüpertensioon

Essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel on DEMADEXi manustatud kontrollitud uuringutes, et vähendada vererõhku, kui seda manustatakse üks kord päevas annustes 5 mg kuni 10 mg. Antihüpertensiivne toime on peaaegu maksimaalne pärast 4- kuni 6-nädalast ravi, kuid see võib jätkuda kuni 12 nädala jooksul. Kõik süstoolsed ja diastoolsed supine- ja püsiv vererõhk on vähenenud. Puudub märkimisväärne ortostaatiline toime ja vererõhu langus on ainult minimaalne tipp-minimaalne erinevus.

DEMADEXi antihüpertensiivne toime on sarnane teiste diureetikumide toimel keskmiselt musta patsientidel (madala reniini populatsiooniga) suurem kui mitteblakkidel patsientidel.

Kui DEMADEXi manustatakse esmakordselt, suureneb päevane naatriumi eritumine kusetektoris vähemalt nädalas. Kroonilise manustamise korral on aga naatriumikaotuse päevane tasakaal naatriumisisaldusega. Kui DEMADEXi manustamine äkki peatub, pöördub vererõhk mitme päeva jooksul eeltöötlemise tasemele, ilma et see ületaks.

DEMADEXi manustati koos β-adrenergiliste blokaatorite, AKE inhibiitorite ja kaltsiumikanali blokaatoritega. Ravimi koostoimeid ei ole täheldatud ja annuse kohandamine ei ole vajalik.

Farmakokineetika

Imendumine

DEMADEXi tablettide biosaadavus on ligikaudu 80%, väikeste subjektidevaheliste erinevustega; 90% usaldusvahemik on 75% kuni 89%. Ravim imendub vähese esmase metabolismi ja seerumi kontsentratsioon saavutab tipu (C max) 1 tunni jooksul pärast suukaudset manustamist. Seerumi kontsentratsiooni-aja kõvera (AUC) Cmax ja pindala pärast suukaudset manustamist on proportsionaalsed doosiga vahemikus 2, 5 mg kuni 200 mg. Toidu samaaegne manustamine viib aega kuni Cmax umbes 30 minutit, kuid üldine biosaadavus (AUC) ja diureetikumide aktiivsus ei muutu.

Levitamine

Torseliidi jaotumise maht on normaalsetel täiskasvanutel või kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega või kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel 12 ... 15 liitrit. Maksakõikust põdevatel patsientidel on jaotusruumala ligikaudu kahekordistunud. Torsemiid seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99%).

Ainevahetus

Torsemiidi metaboliseeritakse maksa tsütokroom CYP2C9 ja vähemal määral CYP2C8 ja CYP2C18. Inimestel on kindlaks tehtud kolm peamist metaboliiti. Metaboliit M1 moodustub torseliidi metüülhüdroksüülimisega, metaboliit M3 moodustub torseliidi tsükli hüdroksüülimisega ja metaboliit M5 moodustub M1 oksüdeerumisega. Inimeste peamine metaboliit on bioloogiliselt inaktiivne karboksüülhappe derivaat M5. Metaboliidid M1 ja M3 omavad mõningast farmakoloogilist aktiivsust; nende süsteemne kokkupuude on torsemiidiga võrreldes tunduvalt madalam.

Elimineerimine

Normaalsetel patsientidel on torseliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 3, 5 tundi. Torsemiid eritub vereringest nii maksa metabolismi (umbes 80% kogu kliirensist) kui ka eritumist uriiniga (ligikaudu 20% kogu kliirensist normaalse neerufunktsiooniga patsientidel).

Kuna torsemiid seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99%), siseneb tuberkuloosne filtreerimine väga vähesel määral tubulaarseks uriiniks. Torsemiidi kõige suurem renaalne kliirens toimub ravimi aktiivse sekretsiooni kaudu proksimaalsete tubulaaride kaudu tubulaarseks uriiniks.

Ühekordse suukaudse annuse manustamise järgselt olid uriinis kogutud torsemiid 21%, metaboliit M1 12%, metaboliit M3 2% ja metaboliit M5 34%.

Neerupuudulikkus Neerupuudulikkusega patsientidel on torseliidi renaalne kliirens märkimisväärselt vähenenud, kuid üldine plasmakliirens oluliselt ei muutu. Manustatud annuse väike osa manustatakse intraluminaalsesse toimimispaigasse ja diureetikumi mis tahes annuse natriureetiline toime väheneb.

Maksakahjustus

Maksakõikust põdevatel patsientidel suureneb jaotusruumala, plasma poolväärtusaeg ja renaalne kliirens, kuid kogu kliirens ei muutu. Geriatrilised patsiendid Torseliidi renaalne kliirens on eakatel patsientidel madalam kui noorematel täiskasvanutel, mis on seotud vananemisega sageli esineva neerufunktsiooni langusega. Siiski ei muutu kogu plasma kliirens ja eliminatsiooni poolväärtusaeg muutumatul kujul.

Südamepuudulikkus

Dekompenseeritud kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel on maksa- ja neerukliirens mõlemad vähenenud, tõenäoliselt maksakontsentratsiooni ja vähenenud neerufunktsiooni plasmavoolu tõttu. Torseliidi kogukliirens on ligikaudu 50% tervete vabatahtlikega täheldatavast kliirensist ja vastavalt pikeneb plasma poolväärtusaeg ja AUC. Väiksema renaalse kliirensi tõttu manustatakse väikseim osa mis tahes annusest intraluminaalsesse toimemehhanismi, nii et iga annuse korral on südamepuudulikkusega patsientidel vähem natriureesi kui normaalsetel isikutel.

Ravimite koostoimed

Digoksiin

On teada, et digoksiini koosmanustamine suurendab torseliidi AUC-d 50% võrra, kuid DEMADEXi annuse korrigeerimine ei ole vajalik. Torsemiid ei mõjuta digoksiini farmakokineetikat.

Spironolaktoon

Torsemidi koosmanustamisel oli tervete isikute seas spironolaktooni renaalse kliirensi märkimisväärne langus koos vastava AUC suurenemisega. Siiski ei muuda torsemiidi farmakokineetiline profiil ja diureetilist aktiivsust spironolaktoon.

Torsemiid ei mõjuta glüburiidi ega varfariini seondumist valguga.

Tsimetidiin

Tsimetidiini farmakokineetiline profiil ja torseliidi diureetilist aktiivsust ei muutu.

Patsientide informatsioon

Sümptomaatiline hüpotensioon

Soovitage DEMADEXi saanud patsiente, et võib tekkida peapööritus, eriti ravi esimestel päevadel, ja sellest tuleb arstile teatada. Patsientidele tuleb öelda, et kui sünkoopia tekib, tuleb DEMADEXi kasutamine katkestada, kuni arst on konsulteerinud.

Kõigil patsientidel tuleb hoiatada, et ebapiisav vedeliku tarbimine, liigne higistamine, kõhulahtisus või oksendamine võivad põhjustada liigset vererõhu langust koos peapöörituse ja võimaliku sünkoopaga sama tagajärgi tekkega (vt HOIATUSED JA VAHEMISED ).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAID)

Soovitage patsientidel arutleda oma arstiga enne, kui kasutate samaaegselt NSAID-i ravimeid (vt NARKOOTEVAHENDID ).

Populaarsed Kategooriad