Cleviprex

Anonim

Cleviprex
(clevidipiin) Süstitav emulsioon, intravenoosne

KIRJELDUS

Cleviprex on steriilne piimjas-valge emulsioon, mis sisaldab intravenoosseks manustamiseks sobivat 0, 5 mg / ml intravenoosseks manustamiseks sobivat tsielidiini. Clevidipiin on dihüdropüridiini kaltsiumikanali blokaator. Keemiliselt on toimeaine, clevidipiin, butüüroksümetüülmetüül-4- (2', 3'-diklorofenüül) -1, 4-dihüdro-2, 6-dimetüül-3, 5-püridiindikarboksülaat. See on ratseemiline segu, mille molekulmass on 456, 3 g / mol. Igal enantiomeeril on võrdväärne antihüpertensiivne toime. Struktuur ja valem on:

Clevidipiin on vees praktiliselt lahustumatu ja valmistatud õli-vees emulsioonis. Lisaks toimeainele, clevidipiinile sisaldab Cleviprex sojaõli (200 mg / ml), glütseriini (22, 5 mg / ml), puhastatud munakollaste fosfolipiide (12 mg / ml), oleiinhapet (0, 3 mg / ml), dinaatriumedetaati (0, 05 mg / ml) ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks. Cleviprexi pH on 6, 0-8, 0 ja see on kasutatav emulsioon.

INDIKATSIOONID

Cleviprex on näidustatud vererõhu langetamiseks, kui suukaudne ravi ei ole teostatav või ei ole soovitav.

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Järelevalve

Kontrollige pidevalt infusiooni ajal vererõhku ja südame löögisagedust ning seejärel, kuni elulised tunnused on stabiilsed. Patsiente, kes saavad pikaajalist Cleviprexi infusiooni ja mis ei ole üle viidud teistele antihüpertensiivseente raviks, tuleb jälgida võimaliku hüpertooniatõbe vähemalt 8 tundi pärast infusiooni peatamist. Need patsiendid võivad vajada vererõhu kontrolli järelkontrolli.

Soovitatav doseerimine

Cleviprex on ette nähtud intravenoosseks kasutamiseks. Soovitud vererõhu langetamise saavutamiseks titreerige ravimit. Individuaalsed annused sõltuvalt saavutatud vererõhust ja patsiendi vastusest.

Esialgne annus

Alustage Cleviprexi intravenoosset infusiooni 1-2 mg / tunnis.

Annuse tiitrimine

Esialgu võib annust kahekordistada lühikese (90 sekundilise) intervalliga. Kuna vererõhk läheneb eesmärgile, peab annuste suurenemine olema väiksem kui kahekordistamine ja annuste korrigeerimise aega tuleks pikendada iga 5-10 minutiga. Tavaliselt suurendab ligikaudu 1-2 mg / tunnis süstoolse rõhu langust veel 2-4 mmHg.

Hooldusannus

Soovitud terapeutiline vastus enamusele patsientidele toimub annustes 4-6 mg / tunnis. Raske hüpertensiooniga patsientidel võib olla vaja annuseid kuni 32 mg / tunnis, kuid annuse kiirus on piiratud.

Maksimaalne annus

Enamikke patsiente raviti maksimaalse annusega 16 mg / tund või vähem. Lühiajaline kogemus on piiratud annustega kuni 32 mg / tunnis. Lipiidikoormuse piirangute tõttu soovitatakse Cleviprexi infusiooni 24 tunni jooksul mitte rohkem kui 1000 ml või keskmiselt 21 mg / tunnis. Kliinilistes uuringutes raviti 55 hüpertensiooniga patsienti> 25 ml Cleviprexi infusiooni 24-tunnise perioodi jooksul. Infusiooni kestus on 72 tunni jooksul igas annuses vähe kogemustega.

Üleminek peroraalsetele antihüpertensiivsetele ainetele

Katkestage Cleviprex'i või tiitritage allapoole, kui suu kaudu manustatakse. Kui tekib suukaudne antihüpertensiivne aine, kaaluge suu kaudu manustatava aine mõju ilmnemise lag-aega. Jätkake vererõhu jälgimist, kuni soovitud toime saavutatakse.

Eripopulatsioonid

Eripopulatsioone ei uuritud eraldi. Kliinilistes uuringutes raviti Cleviprexiga 78 patsienti, kellel esines ebanormaalse maksafunktsiooni häire (üks või mitu järgmistest kõrvaltoimetest: seerumi bilirubiinisisaldus, AST / SGOT, ALT / SGPT) ja 121 mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsienti. Nendel patsientidel on esialgne Cleviprexi infusioonikiirus 1-2 mg / tunnis.

Tabelis 1 on toodud juhised annuse muutmiseks mg / tund kuni ml / tunnis.

Tabel 1: annuse muundamine

Annus (mg / tunnis)Annus (ml / tund)
12
24
48
612
816
1020
1224
1428
1632
1836
2040
2244
2448
2652
2856
3060
3264

Juhised administreerimiseks

Säilitage aseptikanõudeid Cleviprexi käsitsemisel

Cleviprex on ühekordseks kasutamiseks mõeldud parenteraalne ravim. Ärge kasutage saastumise kahtluse korral. Kui kork on täppitud, kasutage 12 tunni jooksul ja visake ära kasutamata osa.

Cleviprex tarnitakse steriilsetes, eelnevalt segatud, kasutusvalmis 50 ml, 100 ml või 250 ml viaalides. Enne kasutamist manustatakse viaal õrnalt mitu korda, et tagada emulsiooni ühtlus enne manustamist. Enne manustamist kontrollige parenteraalsete ravimite tahkeid osakesi ja värvuse muutust, kui lahus ja konteiner seda lubavad. Manustada Cleviprex infusiooniseadet kasutades kalibreeritud infusioonikiirustega. Infusiooni manustamiseks võib kasutada müügilolevaid standardseid plastikust kanüüle. Cleviprex'i manustada keskjoonelt või perifeerselt.

Cleviprex'i ei tohi manustada samamoodi nagu teisi ravimeid.

Cleviprexi ei tohi lahjendada, kuid seda võib manustada järgmiselt:

  • Süstevesi, USP
  • Naatriumkloriidi (0, 9%) süstimine, USP
  • Dekstroos (5%) Injection, USP
  • Dekstroos (5%) naatriumkloriidi (0, 9%) süstimisel, USP
  • Dekstroos (5%) Ringeri laktaadisisese süstena, USP
  • Laktaarse Ringeri injektsioon, USP
  • 10% aminohape

KUIDAS TOETUD

Annustamisvormid ja tugevused

Cleviprex on steriilne, piimjas valge süstitav emulsioon veenisiseseks kasutamiseks, mis on saadaval järgmistes konfiguratsioonides:

  • 50 ml ühekordselt kasutatav 0, 5 ml / ml clevidipiini viaal
  • 100 ml üheannuseline viaal 0, 5 mg / ml clevidipiiniga
  • 250 ml ühekordseks kasutamiseks mõeldud 0, 5 ml / ml clevidipiini viaal

Ladustamine ja käitlemine

Cleviprex (clevidipiin) süstitav emulsioon on saadaval ühekordse klaasviaaliga steriilse piimjasvalge vedela emulsioonina kontsentratsiooniga 0, 5 mg / ml tselidipiini.

NDC 65293-005-50: 50 ml viaal
NDC 65293-005-00: 100 ml viaal
NDC 65293-005-25: 250 ml viaal

Ladustamine

Lahustage viaalid karbis kuni kasutamiseni. Clevidipiin on valgustundlik ja ladustamine karpides kaitseb fotodegradatsiooni. Hoolduse ajal valguse eest kaitsmine ei ole vajalik.

Hoida viaalid külmkapis temperatuuril 2-8 ° C (36-46 ° F). Ärge külmutage. Karbis olevaid viaalid võib üle kanda kuni 25 ° C (77 ° F, USP kontrollitud toatemperatuuril) ajavahemikuks, mis ei ületa 2 kuud. Pärast toatemperatuuri ülekandmist märgi viaalid karbis "See toode võeti _ / _ / _ kuupäevast külmikust. Seda tuleb kasutada või ära visata 2 kuud pärast seda kuupäeva või märgistatud aegumiskuupäeva (olenevalt sellest, kumb kuupäev on kõigepealt). "Ärge pange külmkapis peale ruumitemperatuuri alustamist.

Käitlemine

Hoidke aseptilisi meetodeid Cleviprexi käitlemisel. Cleviprex on ühekordseks kasutamiseks mõeldud parenteraalne toode, mis sisaldab 0, 005% dinaatriumedetaati, et inhibeerida mikroorganismide kasvu kiirust kuni 12 tunni jooksul juhusliku saastumise korral. Kuid Cleviprex võib veel toetada mikroorganismide kasvu, kuna see ei ole USP standardite kohaselt antimikroobselt konserveeritud toode. Ärge kasutage saastumise kahtluse korral. Kui kork on täppitud, kasutage 12 tunni jooksul ja visake ära kasutamata osa.

Cleviprex inhibeerib mikroobide kasvu kuni 12 tunni jooksul, nagu on näidatud uuringuandmetega tüüpiliste USP mikroorganismide, stafülokokkide epidermidiidi ja serratiamartsenseenide kohta.

KÕRVALMÕJUD

Järgnevat ohtu käsitletakse mujal märgistuses:

  • Hüpotensioon ja refleks-tahhükardia (vt HOIATUSED JA HOIDJAD )

Kliiniliste uuringute kogemus

Cleviprexi kliiniline areng hõlmas 19 uuringut, milles osales 99 tervet isikut ja 1307 hüpertensiivset patsienti, kes said vähemalt ühe annuse clevidipiini (kokku 1406 koguannust). Clevidipiini hinnati 15 uuringus hüpertensiivsetel patsientidel: 1099 perioperatiivse hüpertensiooniga patsienti, 126 raske hüpertensiooniga ja 82 essentsiaalse hüpertensiooniga patsienti.

Soovitud terapeutiline vastus saavutati annustes 4-6 mg / tunnis. Enamikus patsientidest (n = 1199) Cleviprex infundeeriti <24 tunni jooksul; see infusioon oli pidev infusioon veel 93-l patsiendil, kestusega 24 ... 72 tundi.

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi väga erinevates tingimustes, ei saa ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi peegeldada praktikas täheldatud määrasid.

Perioperatiivne hüpertensioon

Platseebo-kontrollitud kogemus Cleviprexiga perioperatiivses keskkonnas oli nii väike kui ka lühike (umbes 30 minutit). Tabelis 2 on toodud ravile alluvad kõrvaltoimed ja ESCAPE-1 ja ESCAPE-2 kategooria "ükskõik milline tavaline kõrvaltoime", mille puhul Cleviprexi esinemissagedus ületas platseeboga võrreldes vähemalt 5% (tavalised kõrvaltoimed).

Tabel 2. Platseebokontrollitud perioperatiivsete uuringute sagedased kõrvaltoimed.

ESCAPE-1 ESCAPE-2
CLV
N = 53 (%)
PBO
N = 51 (%)
CLV
N = 61 (%)
PBO
N = 49 (%)
Iga tavaline kõrvaltoime27 (51%)21 (41%)32 (53%)24 (49%)
Äge neerupuudulikkus5 (9%)1 (2%)--
Kodade fibrillatsioon--13 (21%)6 (12%)
Iiveldus--13 (21%)6 (12%)

Perioperatiivse hüpertensiooniga patsientide kõrvaltoimed määratlevad kolm randomiseeritud, paralleelset avatud uuringut, mida nimetatakse ECLIPSEks ja kellel on pikaaegne eksponeeritus südame kirurgias. Igas ECLIPSE uuringus võrreldi Cleviprex'i (n = 752) aktiivse võrdlusravimina: nitroglütseriin (NTG, n = 278), naatriumnitroprussiid (SNP, n = 283) või nikardipiin (NIC, n = 193). Nende uuringute ühendatud keskmine maksimaalne annus oli 10 mg / tunnis ja keskmine ravi kestus oli 8 tundi.

Cleviprexi kliinilistes uuringutes oli operatiivse protseduuriga seotud palju kõrvaltoimeid ja vererõhu alandamiseks kasutatavate ravimite suhteliselt vähe. Seega on võime eristada kõrvaltoimete profiili ravi ajal piiratud. Üks tund pärast infusiooni lõppu täheldatud kõrvalnähud olid Cleviprexi saanud patsientidel ja nendega, kes said võrdlusravimeid, sarnased. Cleviprexi kasutamisel ei esinenud kõrvaltoimeid rohkem kui 2% sagedamini kui kõigi võrdlusravimite keskmiselt.

Tõsised kõrvaltoimed ja katkestamine - Perioperatiivsed hüpertensiooniuuringud

Cleviprexi saanud perioperatiivse hüpertensiooniga patsientidel uuringu lõpetamise uurimisega kaasnevate kõrvaltoimete esinemissagedus oli kõigi aktiivsete võrdlusravimite puhul 5, 9% ja 3, 2%. Cleviprexi ja kõigi aktiivsete võrdlusravimite saavate patsientide puhul oli ravimi infusiooni katkestamise ühe tunni jooksul tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane.

Raske hüpertensioon

Raske hüpertensiooniga patsientide kõrvaltoimed põhinevad kontrollitud uuringul raske hüpertensiooniga patsientidel (VELOCITY, n = 126).

Tõsise hüpertensiooniga Cleviprexi tavalisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (6, 3%), iiveldus (4, 8%) ja oksendamine (3, 2%). Kõrvaltoimete esinemissagedus Cleviprexi kasutamise lõpetamisel raske hüpertensiooniga oli 4, 8%.

Väiksemad kõrvaltoimed raske või olulise hüpertensiooniga patsientidel

Kõrvaltoimed, mida täheldati <1% raske või olulise hüpertensiooniga patsientidel, olid järgmised:

Südamehaigus: müokardi infarkt, südame seiskumine

Närvisüsteem: sünkoop

Respiratoorne: düspnea

Turustamisjärgne turundus ja muu kliiniline kogemus

Kuna kõrvaltoimeid teatatakse vabatahtlikult ebakindla suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik nende sagedust usaldusväärselt hinnata või põhjuslikust seosest ravimite kokkupuutega teha. Cleviprexi kasutamise järgselt on kindlaks tehtud järgmised kõrvaltoimed: vere triglütseriidide, iileuse, ülitundlikkuse, hüpotensiooni, iivelduse, hapniku küllastatuse vähenemise (võimalik pulmonaalse manööverdamise) ja reflektoorse tahhükardia suurenemine.

RAVIVAHETID

Kliinilisi koostoimeuuringuid ei läbi. Clevidipiinil ja selle peamisel dihüdropüridiini metaboliidil ei ole CYP ensüümi blokeerimise või indutseerimise potentsiaali.

HOIATUSED

Kuulub osana KAHJUSTUSTE jaotisest.

HOIITUSED

Aseptilise tehnika vajadus

Kasutage aseptilist tehnikat ja visake ära kasutamata ravim 12 tunni jooksul pärast stopperi läbistamist (vt. DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ).

Hüpotensioon ja refleks-tahhükardia

Cleviprex võib põhjustada süsteemset hüpotensiooni ja reflektoorset tahhükardiat. Kui mõni neist esineb, vähendage Cleviprexi annust. Cleviprexi poolt indutseeritud tahhükardia raviks on piiratud kogemus lühiajalise beetablokaatorravi ravis. Sel eesmärgil beeta-blokaatorite kasutamine pole soovitatav.

Lipiidide tarbimine

Cleviprex sisaldab ligikaudu 0, 2 g lipiidi ühe ml kohta (2, 0 kcal). Lipiidide tarbimise piirangud võivad osutuda vajalikuks patsientidel, kellel on olulised lipiidide ainevahetuse häired. Nende patsientide puhul võib Cleviprexi koostises sisalduva lipiidide koguse kompenseerimiseks olla vajalik samaaegselt manustatavate lipiidide koguse vähendamine.

Negatiivne inotropia

Dihüdropüridiini kaltsiumikanali blokaatorid võivad toota negatiivseid inotroopset toimet ja süvendada südamepuudulikkust. Jälgige südamepuudulikkusega patsiente hoolikalt

Beeta-blokaatori väljavõtmine

Cleviprex ei ole beetablokaator, ei vähenda südame löögisagedust ja ei kaitse pikaajalise beeta-blokaatori eemaldamise toimet. Beeta-blokaatorid tuleks võtta alles pärast annuse järkjärgulist vähendamist.

Rebound Hüpertensioon

Patsiente, kes saavad pikaajalist Cleviprexi infusiooni ja mis ei ole üle viidud teistele antihüpertensiivsetele ravimeetoditele, tuleb jälgida võimaliku hüpertensiooniga vähemalt 8 tundi pärast infusiooni lõpetamist.

Feokromotsütoom

Puuduvad andmed Cleviprexi kasutamise kohta feokromotsütoomiga seotud hüpertensiooni ravimisel.

Mittekliiniline toksikoloogia

Kartsinogenees, mutageensus, viljakuse langus

Clevidipiin demonstreerib Amesi test, hiire lümfoomi tümidiini kinaasi lookuse analüüsi ja kromosomaalse aberratsiooni analüüsi positiivset genotoksilist potentsiaali in vitro, kuid mitte hiire mikrotuumade testis in vivo . Formaldehüüd, tsloviidipiini metaboliit, teadaolev genotoksiline aine in vitro ja tõenäoline inimene kantserogeen, näib olevat vähemalt osaliselt vastutav positiivsete in vitro tulemuste eest. Pikaajalised uuringud kantserogeense potentsiaali hindamiseks ei ole kliinilise lühiajalise kestuse tõttu kliiniliselt olulised. Isased rottidel ei esinenud kahjulikku toimet isastele rottidele fertiilsuse või paaritamise suhtes kuni 55 mg / kg / päevas, mis on ligikaudu võrdne 504 mg / päevas maksimaalse soovitatava annusega (MRHD) (21 mg / tund x 24 tundi) ) kehapinna piires. Emastel rottidel esines pseudopregnantsust ja östrustsükli muutusi annustes, mis olid madalad kui 13 mg / kg päevas (ligikaudu 1/4 MRHD-st); aga doosid kuni 55 mg / kg / päevas ei mõjutanud paaritamist ega viljakust.

Kasuta spetsiifilistes populatsioonides

Rasedus

Rasedus C-kategooria

Rasedatel naistel Cleviprexi kasutamise kohta puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud uuringud. Loomsetes uuringutes põhjustas clevidipiin emalt ja lootel olevat suremust ja raseduse pikkust. Cleviprexi tuleb raseduse ajal kasutada ainult siis, kui potentsiaalne kasu õigustab lootele võimaliku ohtu.

Loomade elulemust vähenes, kui tiinete rottide ja küülikutega raviti organogeneesi ajal organismi oksogeneesi ajal 0, 7 korda (kehapinna piires), maksimaalsel soovitataval inimesel manustataval annusel (MRHD) rottidel ja 2 korda küülikutega võrreldes MRHD-ga.

Tiinetel rottidel, kellele manustati hiljaaegsel rasedusel ja imetamisel rinnaga toitu, oli emasloomade suremus, rasedusaeg ja pikaajaline sünnitus, mille annus oli suurem või võrdne 1/6 MRHD-ga, võttes arvesse kehapinna suurust. Nende tammide järglaste paaritamisel oli nende kontseptsioon määr madalam kontrollide arvust. On näidatud, et Clevidipiin läbib platsenta rottidel (vt mittekliiniline toksikoloogia ).

Töö ja tarnimine

Cleviprex'i töö- ja manustamisviis ei ole kindlaks tehtud ohutu ja tõhusana. Teised kaltsiumikanali blokaatorid pärsivad emaka kontraktsioone inimestel. Rasedatel rottidel, keda raviti clevidipiiniga, oli rasedusaegsel pikenenud pikaaegne poegimine.

Hooldavad emad

Ei ole teada, kas clevidipiin eritub inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima, kaaluge võimaliku imiku kokkupuudet, kui Cleviprex manustatakse põetavale naisele.

Pediaatriline kasutamine

Cleviprexi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Geriatriline kasutamine

Kliinilistes uuringutes Cleviprexiga ravitud 1406 isikust (1307-st, kellel esines hüpertensioon) kliinilistes uuringutes 620 patsient ≥ 65-aastane ja 232 ≥ 75-aastane. Nende ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuse ega efektiivsuse osas. Teiste kliiniliste kogemuste põhjal ei ole kindlaks tehtud eakate ja nooremate patsientide ravivastuste erinevust. Üldiselt tuleb eakatel patsientidel tiitrida annuseid ettevaatlikult, tavaliselt alustades annustamisvahemiku madalamast tasemest, peegeldades maksa-, neeru- või südamefunktsiooni languse sagedust ning samaaegset haigust või muud ravimite kasutamist.

ÜLEVAADE

Üleannustamise kogemus kliinilistes uuringutes ei ole olnud. Kliinilistes uuringutes manustati Cleviprexi annuseid kuni 106 mg / tunnis või 1153 mg maksimaalset koguannust. Üleannustamise eeldatav suur mõju on hüpotensioon ja reflektoorne tahhükardia.

Cleviprexi kasutamise katkestamine vähendab antihüpertensiivset toimet 5 ... 15 minuti jooksul (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ). Üleannustamise kahtluse korral tuleb Cleviprex'i koheselt katkestada ja patsiendi vererõhku tuleb toetada.

VASTUNÄIDUSTUSED

Tuntud allergia

Cleviprex on vastunäidustatud sojaubade, sojaproduktide, munade või munatoodete allergiaga patsientidel.

Defektne lipiidide ainevahetus

Cleviprex on vastunäidustatud patsientidel, kellel on puudulik lipiidide ainevahetus, nagu näiteks patoloogiline hüperlipemia, lipoidne nefroos või äge pankreatiit, kui sellega kaasneb hüperlipideemia.

Raske aordne stenoos

Cleviprex on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb raskekujuline anoreaktiivne stenoos, sest eeldatavalt võib pärast koormus vähenemist müokardi hapnikuvarustust vähendada.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevusmehhanism

Clevidipiin on dihüdropüridiini L-tüüpi kaltsiumikanali blokaator. L-tüüpi kaltsiumikanalid vahendavad kaltsiumi sissevoolu arteriaalse silelihase depolarisatsioonil. Anesteesiaga rottidel ja koertel tehtud katsed näitavad, et clevidipiin vähendab keskmist arteriaalset vererõhku, vähendades süsteemset vaskulaarset resistentsust. Clevidipiin ei vähenda südame täiterõhku (eellaadimist), mis kinnitab, et puuduvad efektid venoosse mahtuvuse korral.

Farmakodünaamika

Cleviprex tiitritakse soovitud vererõhu languseni. Cleviprexi toime näib olevat platool, umbes 25% -l süstoolse rõhu algväärtusest. Infusioonikiirus, mille puhul on täheldatud pool maksimaalsest toimest, on ligikaudu 10 mg / tunnis.

Efekti ilmnemine

Perioperatiivses patsientide populatsioonis tekitab Cleviprex 4-5% süstoolse vererõhu languse 2-4 minuti jooksul pärast 0, 4 μg / kg / min infusiooni algust (ligikaudu 1-2 mg / h).

Efekti säilitamine

Uuringutes kuni 72 tundi pidevat infusiooni ei olnud tõendeid tolerantsuse või hüstereesuse kohta.

Efekti nihe

Enamikul patsientidest saavutatakse vererõhu täielik taastumine 5-15 minuti jooksul pärast infusiooni peatamist.

Uuringutes kuni 72 tundi pideva infusiooniga patsientidel, kellel ei viidud üle teiste antihüpertensiivsetele ravimeetoditele, oli pärast Cleviprexi manustamise katkestamist mõned tõendid hüpertensiooni taandumise kohta.

Hemodünaamika

Cleviprex põhjustab annusest sõltuvat süsteemse vaskulaarse resistentsuse vähenemist.

Südamerütm

Südame löögisageduse tõus on normaalne vastus tovasodilatsioonile ja vererõhu langusele; mõnel patsiendil võib see südame löögisageduse tõus olla väljendunud (vt HOIATUSED JA HOIITUSED ).

Elektrofüsioloogilised toimed

Tervetel vabatahtlikel ei prolongeeritud südame repolariseerumise tõttu prolongeeritud tselidipiini või selle peamine karboksüülhappe metaboliit terapeutiliste ja supraterapeutilistes kontsentratsioonides (ligikaudu 2, 8 korda püsikontsentratsioonis).

Farmakokineetika

Clevidipiin jaotub kiiresti ja metaboliseerub, mille tulemuseks on väga lühike poolväärtusaeg. Pärast infusiooni lõppu langeb tselbodipiini arteriaalse vere kontsentratsioon mitmefaasilise sümptomiga. Esialgse faasi poolväärtusaeg on umbes 1 minut ja moodustab 85-90% kliinilisest eliminatsioonist. Terminaalne poolväärtusaeg on umbes 15 minutit.

Levitamine

Clevidipiin seondub plasmavalkudega 37, 5 ° C juures> 99, 5%. Arteriaalses veres määrati staatiline jaotusruumala 0, 17 L / kg.

Ainevahetus ja eliminatsioon

Esmase sideme hüdrolüüsi teel metaboliseerub peamiselt esteraasid veres ja ekstravaskulaarsetes kudedes, muutes selle eliminatsiooni tõenäoliselt maksa- või neerupuudulikkuse häireteks. Peamised metaboliidid on karboksüülhappe metaboliit ja esterrühma hüdrolüüsi teel moodustunud formaldehüüd. Karboksüülhappe metaboliit on antihüpertensiivse toimega inaktiivne. See metaboliit metaboliseeritakse edasi glükuronimise või oksüdatsiooni teel vastavaks püridiini derivaadiks. Primaarse dihüdropüridiini metaboliidi kliirens on 0, 03 L / h / kg ja lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 9 tundi.

In vitro uuringud näitavad, et kliinilises praktikas saavutatavates kliirensi kontsentratsioonides ei inhibeeri tselidipiin ega tema metaboliit mingeid CYP ensüüme.

Radioaktiivselt märgistatud clevidipiini kliinilises uuringus eritus 83% ravimist uriinist ja väljaheidest. Suurem fraktsioon, 63-74% eritub uriiniga, 7 ... 22% väljaheites. Enam kui 90% taaskasutatud radioaktiivsusest eritub esimese 72 tunni jooksul kogumisel.

Arengutoksikoloogia

Kui tiinetel rottidel manustati raseduse ja imetamise hilinemise järel clevidipiini, suurenes suremus, rasedusaeg ja pikaajaline poegimine annuste tasemetel nii madalal kui 13 mg / kg päevas (ligikaudu 1/4 maksimaalsest inimese soovitatud annusest 504 mg / päevas (21 mg / tund x 24 tundi) kehapinna piires). Nende tammide järglaste paaritamisel oli nende kontseptsioon määr madalam kontrollide arvust. Clevidipiin läbib selle liigi platsentamembraani ja annuseid 35 või rohkem mg / kg päevas (umbes 0, 7 korda suurem kui MRHD), mida manustatakse veiste elulemust kahjustava organogeneesi ajal. Loote elulemust mõjutas ka negatiivselt, kui rasedaid küülikuid raviti organogeneesi ajal 55 mg / kg / päevas (ligikaudu kahekordne kehapinna suurune MRHD).

Kliinilised uuringud

Perioperatiivne hüpertensioon

Cleviprexi hinnati kahes topeltpimedas, randomiseeritud, paralleelselt, platseebokontrolliga multitsentrilises uuringus siirdekirurgia patsientidega, kes olid eelnevalt kasutanud ESCAPE-1 (n = 105) ja pärast operatsiooni ESCAPE-2 (n = 110 ) Patsiendid läbisid koronaararterite šunteerimise, koos klapi asendamise või ilma. ESCAPE-1 lisamisel oli vajalik süstoolne rõhk ≥ 160 mmHg. ESCAPE-2 sisenemise kriteerium oli süstoolne rõhk ≥ 140 mmHg 4 tunni jooksul pärast lõpetatud operatsiooni. Keskmine algne vererõhk oli ESCAPE-1-s 178/77 mmHg ja ESCAPE-2-s 150/71 mmHg. Mõlema uuringu populatsioon hõlmas 27% naisi ja 47% patsientidest vanemad kui 65-aastased.

Cleviprex infundeeriti ESCAPE-1-s enne operatsiooni 30 minuti jooksul kuni ravi ebaõnnestumiseni või enne anesteesia esilekutsumist, olenevalt sellest, kumb oli esimene. Cleviprex infundeeriti ESCAPE-2-s pärast operatsiooni vähemalt 30 minutiga, välja arvatud juhul, kui on vaja alternatiivset ravi. ESCAPE uuringutes lubatud maksimaalne infusiooniaeg oli 60 minutit.

Mõlemas uuringus alustati Cleviprexi infusiooniga annuses 1 ... 2 mg / tunnis ja see tõi soovitud vererõhu saavutamiseks tiitriks ülespoole, nagu talutavad, kahekordistades iga 90 sekundi järel infusioonikiirusega 16 mg / tunnis - langetav mõju. Annuste korral, mis olid suuremad kui 16 mg / tunnis, oli samm 7 mg / tunnis. Keskmine Cleviprexi infusioonikiirus ESCAPE-1-s oli 15, 3 mg / tunnis ja ESCAPE-2 korral oli see 5, 1 mg / tunnis. Sama ESCAPE uuringu kestel oli kokkupuute keskmine kestus 30 minutit Clevipreksreguleeritud patsientidel.

Umbes 4% ESCAPE-1 patsientidest Cleviprex'iga ravitud patsientidest ja ESCAPE-2 41% -l patsientidest olid Cleviprexi esimese 30 minuti jooksul samaaegselt kasutanud vasodilataatorit.

Cleviprex alandas vererõhku 2-4 minuti jooksul. ESCAPE-1 (preoperatiivne) ja ESCAPE-2 (operatsioonijärgne) süstoolse vererõhu muutus 30 minuti jooksul on näidatud joonistel 1 ja 2.

Joonis 1: süstoolse vererõhu keskmine muutus (mmHg) 30-minutilise infusiooni ajal, ESCAPE-1 (enne operatsiooni)

Joonis 2: keskmine süstoolse vererõhu muutus (mmHg) 30-minutilise infusiooni ajal, ESCAPE-2 (pärast operatsiooni)

ESCAPE-1 (preoperatiivne) ja ESCAPE-2 (pärast operatsiooni) ESCAPE-1 südame löögisageduse muutus 30 minuti jooksul on näidatud joonistel 3 ja 4.

Joonis 3: keskmine südame löögisageduse muutus (bpm) 30-minutist infusiooni ajal, ESCAPE-1 (enne operatsiooni)

Joonis 4: keskmine südame löögisageduse muutus (lööki minutis) 30-minutilise infusiooni ajal, ESCAPE-2 (pärast operatsiooni)

Kolmes 3. faasi avatud kliinilises uuringus (ECLIPSE) randomiseeriti randomiseeritult 1512 patsienti, kes said südame kirurgias hüpertensiooni raviks Cleviprexi, nitroglütseriini (perioperatiivne hüpertensioon), naatriumnitroprussiidi (perioperatiivne hüpertensioon) või nikardipiini (pärast operatsioonijärgset hüpertensiooni). ECLIPSE uuringute keskmine ekspositsioon oli 75 mg Cleviprexiga ravitud patsiendil 4, 5 mg / tunnis 8 tundi. Vererõhu kontrolli määrati, mõõdades SBP väljavoolu suurusjärku ja kestust väljaspool eelnevalt kindlaksmääratud SBP-i eel- ja postoperatiivset sihtmärki vahemikus 75-145 mm Hg ja eelnevalt määratud intraoperatiivset SBP vahemikku 65-135 mm Hg. Üldiselt oli vererõhu kontroll nelja raviga sarnane.

Raske hüpertensioon

126 patsienti, kellel oli raske hüpertensioon (SBP> 180 mmHg või diastoolne vererõhk (DBP)> 115 mmHg), hinnati Cleviprexi avatud avatud kliinilises uuringus (VELOCITY). Cleviprexi infusioon algas annusega 2 mg / tunnis ja seda suurendati iga 3 minuti järel, kahekordistades kuni maksimaalse annuseni 32 mg / tund, nagu on nõutav, et saavutada soovitud vererõhu vahemik 30 minuti jooksul (esmane tulemusnäitaja). Suukaudse antihüpertensiivse ravi üleminekut hinnati kuni 6 tundi pärast Cleviprexi infusiooni lõppemist.

Selle uuringu vererõhumõju on näidatud joonisel 5. Keskmine infusioonikiirus oli 9, 5 mg / tunnis. Cleviprex'i keskmine kestus oli 21 tundi.

Joonis 5: SBP (protsentides) keskmine protsentuaalne muutus esimese 30-minutilise infusiooni ajal, VELOCITY (raske hüpertensioon)

Suukaudne antihüpertensiivne ravi alustati 1 tund enne Cleviprexi infusiooni eeldatavat lõpetamist. Üleminek suukaudsele antihüpertensiivsele ravile 6 tunni jooksul pärast Cleviprexi infusiooni katkestamist oli edukas 91% (115/126) patsientidest. Ükski patsient ei saanud suukaudseks manustamiseks üleminekut pärast IV antihüpertensiivset ravi.

Oluline hüpertensioon

Cleviprexi hinnati randomiseeritud, platseebokontrolliga ühekordse pimedaga paralleelselt 72-tunnise pideva infusiooniuuringuga 61 kerge või mõõduka essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel. Keskmine algne vererõhk oli 151/86 mmHg.

Isikud randomiseeriti platseebotesse või 2, 4, 8 või 16 mg / tunnis. Annuseid üle 2 mg / tunnis alustati 2 mg / tunnis ja tiitriti 2-kordse sammuga 3-minutiliste intervallidega. Infusiooniperioodil mõõdeti veresuhkrut, südame löögisagedust ja veresuhkru taset. Vere taset jälgiti 1 tund pärast infusiooni katkestamist. Vererõhku ja südame löögisagedust jälgiti 8 tundi ja ka 96 tundi pärast infusiooni lõppu. Süstoolne vererõhu mõju oli seotud kliinilise kontsentratsiooni ja platseeboga suuremate kontsentratsioonide korral, maksimaalne efektiivsus määrati 25% võrra süstoolse vererõhu algväärtusest. Selle maksimaalse efekti saavutamiseks vajalik hinnanguline infusioonikiirus oli ligikaudu 10 mg / tunnis.

Patsientide informatsioon

  • Soovitage patsiente, kellel on hüpertoonia, et nad vajavad oma haigusseisundi jätkuvat jälgimist ja vajadusel julgustama patsiente jätkama suukaudsete antihüpertensiivsete ravimite kasutamist vastavalt juhistele.
  • Soovitage patsientidel viivitamatult ühendust võtta tervishoiutöötajaga järgmiste uute hüpertensiivse häirega seotud nähtude puhul: neuroloogilised sümptomid, visuaalsed muutused või südame paispuudulikkuse tõendid.

Populaarsed Kategooriad