Cardizem LA

Anonim

CARDIZEM® LA
(diltiaseemvesinikkloriid) laiendatud vabanemisega tabletid

KIRJELDUS

CARDIZEM® LA (diltiaseemvesinikkloriid) on kaltsiumikanalite blokeerija (aeglased kanalite blokaatorid või kaltsiumiantagonistid) mittedihüdropüridiini. Keemiliselt on diltiaseemvesinikkloriidiks 1, 5-bensotiasepiin-4 (5H) -oon, 3- (atsetüüloksü) -5- (2 (dimetüülamino) etüül) -2, 3-dihüdro-2- (4-metoksüfenüül) - monovesinikkloriid, (+) - cis-. Struktuurivalem on:

Diltiaseemvesinikkloriid on kibedast maitset sisaldav valge või valkjas kristalliline pulber. See on vees, metanoolis ja kloroformis lahustuv. Selle molekulmass on 450, 99. CARDIZEM LA on valmistatud suukaudseks manustamiseks mõeldud ühekordse pikendatud toimeainet sisaldava tabletina, mis sisaldab 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg või 420 mg diltiaseemi vesinikkloriidi.

Tabletid sisaldavad ka: karnaubavaha, kolloidset ränidioksiidi, kroskarmelloosnaatriumi, etüülakrülaati ja metüülmetakrülaadi kopolümeeri dispersiooni, hüdrogeenitud taimeõli, hüpromelloosi, magneesiumstearaati, mikrokristalset tselluloosi, mikrokristallilist vaha, polüdekstroosi, polüetüleenglükooli, polüsorbaati, povidooni, eelgeelistatud tärklist, simetikooni, naatriumtärklisglükolaat, sahharoostearaat, talk ja titaandioksiid.

INDIKATSIOONID

Hüpertensioon

CARDIZEM LA on näidustatud hüpertensiooni raviks, mis vähendab vererõhku. Vererõhu alandamine vähendab surmaga lõppenud ja mittefataalsete kardiovaskulaarsete sündmuste, peamiselt insultide ja müokardi infarktide riski. Neid eeliseid on täheldatud antihüpertensiivsete ravimite kontrollitud uuringutes mitmesugustest farmakoloogilistest klassidest, sealhulgas sellistest ravimitest.

Kõrge vererõhu reguleerimine peaks kuuluma tervikliku kardiovaskulaarse riskijuhtimise hulka, kaasa arvatud vajadusel lipiidide kontroll, diabeedihaldus, antitrombootiline ravi, suitsetamisest loobumine, füüsiline koormus ja piiratud naatriumisisaldus. Paljud patsiendid vajavad vererõhu saavutamiseks rohkem kui ühte ravimit. Spetsiifiliste nõuande eesmärkide ja juhtimise kohta vt publikatsiooniga seotud juhiseid, nagu näiteks riikliku kõrgest vererõhuturismiprogrammi kõrget vererõhku hoiatamise, tuvastamise, hindamise ja kõrget vererõhu tõkestamise ühist riiklikku komiteed (JNC).

Randomiseeritud kontrollitud uuringutes on näidatud mitmesuguseid antihüpertensiivseid ravimeid, mis on pärit mitmesugustest farmakoloogilistest klassidest ja millel on erinevad toimemehhanismid, et vähendada südame-veresoonkonna haigestumust ja suremust, ning võib järeldada, et vererõhu langus ja mitte mõni muu farmakoloogiline omadus ravimid, mis on suuresti nende hüvede eest vastutav. Suurim ja kõige järjepidevam kardiovaskulaarsete tulemuste kasulikkus on insuldiriski vähenemine, kuid ka müokardi infarkti ja kardiovaskulaarse suremuse vähenemist on samuti sageli näha.

Kõrgenenud süstoolne või diastoolne rõhk põhjustab kardiovaskulaarse riski suurenemist ja absoluutne riski tõus mmHg kohta on suurem kõrgema vererõhu korral, nii et isegi raske hüpertensiooni isegi mõõdukas langus võib anda märkimisväärse kasu. Võrdlusriski vähendamise suhteline riski vähendamine on erinevates absoluutse riskiga populatsioonides sarnane, mistõttu absoluutne kasu on suurem patsientidel, kellel on kõrgem risk, mis ei sõltu nende hüpertensioonist (näiteks diabeedihaigete või hüperlipideemiaga patsientidel) ning eeldatakse, et selliseid patsiente et saada rohkem agressiivset ravi madalama vererõhu eesmärgi saavutamiseks.

Mõnedel antihüpertensiivsetel ravimitel on mustadest patsientidest väiksemad vererõhu mõjud (monoteraapiana) ja paljudel antihüpertensiivsetel ravimitel on täiendavad heakskiidetud näidustused ja mõjud (nt stenokardia, südamepuudulikkuse või diabeetilise neeruhaiguse korral). Need kaalutlused võivad suunata ravi valikut.

CARDIZEM LA võib kasutada üksinda või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega.

Stenokardia

CARDIZEM LA on näidustatud kestva stabiilse stenokardiaga patsientide talitluse parandamiseks.

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Võta Cardizem LA üks kord päevas umbes samal kellaajal. Ärge närige ega purustage tableti.

Hüpertensioon

Alustada annustamist 180 ... 240 mg üks kord päevas, kuigi mõned patsiendid võivad reageerida väiksematele annustele. Tiitritakse vastavalt vererõhule kuni 540 mg päevas. Suurimat antihüpertensiivset toimet jälgitakse tavaliselt kroonilise ravi 14 päeva jooksul.

Stenokardia

Alustage annustamine 180 mg üks kord ööpäevas ja suurendage annust 7-14 päeva intervalliga, kui ei saavutata piisavat ravivastust, maksimaalselt 360 mg.

Üleminek CARDIZEM LA tabletidesse

Üksnes diltiaseemi või kombinatsioonis teiste ravimitega kontrollitavaid patsiente võib CARDIZEM LA-i ühekordselt päevas vahetada lähima ekvivalentse kogu päevaannuse järgi. Mõnedel patsientidel võib kliinilise ravivastuse põhjal olla vaja CARDIZEM'i suuremaid annuseid.

KUIDAS TOETUD

Annustamisvormid ja tugevused

Extended-release tabletid 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg või 420 mg diltiaseemi vesinikkloriidi kohta tableti kohta. CARDIZEM LA tabletid on valged, kapslikujulised ja ühele küljele on pressitud "B" ja teisest küljest diltiaseemi sisaldus (mg).

Ladustamine ja käitlemine

CARDIZEM® LA on saadaval valgete kapslikujuliste tablettidena, mille ühele küljele on pressitud "B" ja teisel küljel diltiaseemi sisaldus (mg).

Tugevus NDC 0074-xxxx-xx
Pudelid 30Pudelid 90-st
120 mg3045-303045-90
180 mg3061-303061-90
240 mg3062-303062-90
300 mg3063-303063-90
360 mg3064-303064-90
420 mg3069-303069-90

Säilitamistingimused: Hoida temperatuuril 25 ° C (77 ° F); lubatud ekskursioonid on 15-30 ° C (59-86 ° F) (vt. USP kontrollitud ruumitemperatuur ).

Vältige ülemäärast niiskust ja temperatuuril üle 30 ° C (86 ° F).

Vältige kergesti vastupidavat anumat, nagu on määratletud USP-s.

KÕRVALMÕJUD

Järgnevad kõrvaltoimed on üksikasjalikumalt kirjeldatud teistes lõikudes:

  • Bradükardia ja AV-blokaad (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )
  • Südamepuudulikkus (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )
  • Äge maksakahjustus (vt HOIATUSED JA JUHISED )
  • Rasked nahareaktsioonid (vt HOIATUSED JA JUHISED )

Kliiniliste uuringute kogemus

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi väga erinevates tingimustes, ei saa ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi peegeldada praktikas täheldatud määrasid.

Hüpertensiooni uuringutes on järgnevas tabelis toodud diltiaseemi kohta sagedamini esinevad kõrvaltoimed kui platseebo puhul (välja arvatud sündmused, mis ei ole raviga usutavalt seotud), nagu on kirjeldatud platseebokontrollitud hüpertensiooni uuringutes patsientidel, kes said diltiaseemi vesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavat preparaati (üks kord -päevane annustamine) kuni 540 mg.

Kõrvaltoimed (MedDRA termin)Platseebo Diltiaseemvesinikkloriidi prolongeeritult vabastav toime
n = 120 # pt. (%)120-360 mg
n = 501 # pts. (%)
540 mg
n = 123 # pts. (%)
Edema alajäetus4 (3)24 (5)10 (8)
Sinine ülekoormatus0 (0)2 (1)2 (2)
Lööve0 (0)3 (1)2 (2)

Stenoki uuringus oli CARDIZEM LA kõrvaltoimete profiil kooskõlas CARDIZEM LA ja teiste diltiaseem HCl preparaatidega varem kirjeldatud kirjeldustega. CARDIZEM LA-ga ravitud patsientidel olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed ödeem alumised jäsemed (6, 8%), pearinglus (6, 4%), väsimus (4, 8%), bradükardia (3, 6%), esimese astme atrioventrikulaarne blokaad (3, 2%), ja köha (2%).

Lisaks esineb stenokardia või hüpertensiooni uuringutes harva (vähem kui 1%) järgmisi kõrvaltoimeid:

Kardiovaskulaarsed: stenokardia, kimpude okste plokk, südamepekslemine, sünkoop, tahhükardia, ventrikulaarsed ekstrasüstolid (vt HOIATUSED JA JUHUSLIKUD HOIDJUD ).

Närvisüsteem: ebanormaalsed unenäod, amneesia, depressioon, kõnnakuhäired, hallutsinatsioonid, unetus, närvilisus, paresteesia, isiksuse muutus, unisus, tinnitus, treemor.

Seedetraktist: anoreksia, kõhukinnisus, kõhulahtisus, suu kuivus, düsgeusia, düspepsia, janu, oksendamine, kehakaalu tõus.

Dermatoloogiline: petehhia, valgustundlikkus, sügelus, urtikaaria (vt HOIATUSED JA JUHISED ).

Muu: Ambloopia, CPK tõus, düspnoe, ninaverejooks, silmade ärritus, hüperglükeemia, hüperurikeemia, impotentsus, lihaskrambid, ninakinnisus, noktuaria, osteoartikulaarne valu, polüuuria, seksuaalsed raskused.

Turustamisjärgne kogemus

Järgnevad kõrvaltoimed on kindlaks tehtud diltiaseemi kasutamisel pärast heakskiidu saamist. Kuna need reaktsioonid on vabatahtlikult teatatud ebakindla suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik hinnata nende sagedust või põhjuslikku seost ravimite kokkupuutega.

Järgmistel turustamisjärgsetes reaktsioonides on diltiaseemi saavatel patsientidel harva: äge generaliseerunud eksanteematoosne pustuloos, allergilised reaktsioonid, alopeetsia, angioödeem (sealhulgas näo-või periorbitaalne ödeem), multiformne erüteem, ekstrapüramidaalsümptomid, igemete hüperplaasia, hemolüütiline aneemia, veritsusaja suurenemine, leukopeenia, valgustundlikkus (sealhulgas lichenoid keratoos ja hüperpigmentatsioon päikese käes olevate nahapiirkondade korral), purpur, retinopaatia, müopaatia ja trombotsütopeenia.

Lisaks on täheldatud selliseid sündmusi nagu müokardiinfarkt, mis ei ole neil patsientidel kergesti eristatavad haiguse loodusajaloost.

On teatatud hulgast hästi dokumenteeritud generaliseerunud lööbe juhtudest, mida iseloomustab leukotsütoklastiline vaskuliit.

RAVIVAHETID

Ained, mis tunnevad südamelihase kokkupõrkuvust ja juhtimist

Kasutades teisi aineid, mis teadaolevalt mõjutavad südamejuhtivust või kontraktiilsust diltiaseemiga, võib suurendada bradükardia, AV-ploki ja südamepuudulikkuse riski (vt HOIATUSED JA VAHEMISED ).

Koostoimed tsütokroom P-450 3A4 substraatide, inhibiitorite ja induktoritega

Diltiaseem on nii tsütokroom P-450 3A4 ensüümi süsteemi substraat kui ka inhibiitor.

Simvastatiin : piirata 10 mg simvastatiini ja 240 mg diltiaseemi ööpäevast annust, kui mõlema ravimi koosmanustamine on vajalik (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ravimi koostoimeid ).

Rifampiin : vältige rifampiini ja diltiaseemi samaaegset manustamist (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ravimi koostoimeid ).

HOIATUSED

Kuulub osana KAHJUSTUSTE jaotisest.

HOIITUSED

Bradükardia või AV-blokaad

CARDIZEM LA võib põhjustada ebanormaalselt aeglase südame löögisageduse või teise või kolmanda astme AV-blokaadi. Haigusnise sündroomiga patsientidel on suurenenud bradükardia risk. Diltiaseemi samaaegne kasutamine beeta-adrenoblokaatorite või digitaalsete ravimitega võib põhjustada südamejuhtivusega seotud kõrvaltoimeid. Prinzmetal'i stenokardiaga patsiendil tekkis asüstooli (2 kuni 5 sekundit) pärast 60 mg diltiaseemi üksiku annuse manustamist (vt kõrvaltoimed ). Mõõde südame löögisageduse ja südamejuhtivuse jälgimiseks.

Südamepuudulikkus

Ventrikulaarse funktsioonihäirega patsientidel on täheldatud südamepuudulikkuse süvenemist. Vastsündinu funktsioonihäiretega patsientidel on kogemused diltiaseemi ja beetablokaatorite kasutamise kohta piiratud.

Äge maksakahjustus

Diltiaseemiga ravimisel on teatatud maksaensüümide nagu leelisfosfataasi, LDH, AST (SGOT), ALAT (SGPT) ja ägeda maksakahjustuse sümptomite suurenemisest. Need reaktsioonid ilmnesid ravi alguses (1-8 nädalat) varakult ja pärast ravi lõpetamist olid nad pöörduvad. Samuti on täheldatud transaminaaside kerget tõusu koos leeliselise fosfataasi ja bilirubiini samaaegse suurenemisega või ilma. Sellised tõusud olid tavaliselt mööduvad ja sageli lahustunud isegi ravi jätkamisega diltiaseemiga.

Rasked nahareaktsioonid

Teatatud on Stevens-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermise nekroliimusest, multiformse erüteemi ja / või eksfoliatiivsest dermatiidist.

Mittekliiniline toksikoloogia

Kartsinogenees, mutageensus, viljakuse langus

Rottidega läbi viidud 24-kuuline uuring suukaudse annuse kohta kuni 100 mg / kg / päevas ja 21-kuuline uuring hiirtel suukaudse annuse tasemega kuni 30 mg / kg päevas ei näidanud kantserogeenset toimet. Samuti ei olnud imetajate rakukatsetes ega bakterites in vitro mutageenset vastust in vitro või in vivo . Isased ja emased rottidel läbiviidud uuringus suukaudsete annustega kuni 100 mg / kg / päevas ei täheldatud tõestatud viljastumisest tingitud kahjustusi.

Kasuta spetsiifilistes populatsioonides

Rasedus

Raseduse kategooria C Paljundamisuuringud on läbi viidud hiirtel, rottidel ja küülikutel. Annuste manustamine, mis on vahemikus 5 kuni 10 korda (mg / kg kohta), on päevane soovitatav terapeutiline annus põhjustanud embrüo ja loote surma. Sellistes annustes on mõnedes uuringutes teadaolevalt põhjustatud skeleti kahjustusi. Perinataalse / postnataalse uuringu korral suurenes surnultsündide esinemissagedus 20-kordse inimese annuse või suuremate annuste korral.

Rasedatel naistel ei ole hästi kontrollitud uuringuid; seetõttu kasutage diltiaseemi rasedatele ainult siis, kui potentsiaalne kasu õigustab lootele ohtu.

Hooldavad emad

Diltiaseem eritub inimese rinnapiima. Üks aruanne näitab, et rinnapiimas sisalduvad kontsentratsioonid võivad olla seerumi tasemed ligilähedased. Kuna diltiaseemi imetavate imikute tõsised kõrvaltoimed võivad tekkida, tuleks otsustada, kas katkestada imetamine või lõpetada ravimi võtmine, võttes arvesse ravimi olulisust emale.

Pediaatriline kasutamine

Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud.

Geriatriline kasutamine

Diltiaseemi kliinilised uuringud ei sisaldanud piisavat arvu 65-aastaseid ja vanemaid isikuid, et teha kindlaks, kas nad reageerivad noorematele isikutele erinevalt. Teiste kliiniliste kogemuste põhjal ei ole kindlaks tehtud eakate ja nooremate patsientide ravivastuste erinevust. Üldiselt peaks annuse valik eakatele patsiendile olema ettevaatlik, alustades tavaliselt annustamisvahemiku madalast lõpust, peegeldades maksa-, neeru- või südamefunktsiooni languse sagedust ning samaaegset haigust või muud ravimeetodit.

Neerukahjustuse kasutamine

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Kasutamine maksakahjustuse korral

Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

ÜLEVAADE

Suukaudne LD50 on hiirtel 415 kuni 740 mg / kg ja rottidel 560 kuni 810 mg / kg. Intravenoosne LD50 on 60 mg / kg hiirtel ja 38 mg / kg rottidel. Suukaudne LD50 koertel loetakse üle 50 mg / kg, samal ajal kui ahvidel letaalsus oli 360 mg / kg.

Toksiline annus meestel ei ole teada. Pärast diltiaseemi standarddoosi annust võib vereraldus varieeruda kümnekordselt, piirates üleannustamise juhtude korral vereplasma kasulikkust.

On teatatud 29st diltiaseemi üleannustamisest annustes vahemikus 1 g kuni 18 g. Kuueteistkümnes neist aruannetest hõlmas mitut uimastiallikat.

Kakskümmend kaks aruannet näitasid, et patsientidel tekkis diltiaseemi ülejääk alates 1 g kuni 10, 8 g. Seitset aruannet oli surmaga lõppenud; kuigi allaneelunud diltiaseemi kogus oli teadmata, kinnitati mitmed ravimi allaneelud kuues seitsmest aruandest.

Pärast diltiaseemi üleannustamist täheldatud sündmusi oli bradükardia, hüpotensioon, südame löögisagedus ja südamepuudulikkus. Enamiku üleannustamise aruannete kohta on kirjeldatud mõnda toetavat meditsiinilist mõõdet ja / või uimastiravi. Bradükardia avaldas sageli atropiini suhtes positiivset reaktsiooni, nagu südame löögisagedus, kuigi südame löögisageduse raviks kasutati sageli südame rütmihäireid. Vererõhu säilitamiseks kasutati vedelikke ja vasopressoreid ning südamepuudulikkuse korral manustati inotroopseid aineid. Lisaks said mõned patsiendid ravi ventilatsioonitoega, maoloputus, aktiivsüsi ja / või intravenoosne kaltsium.

Üleannustamise või ülemäärase ravivastuse korral tuleb rakendada asjakohaseid toetavaid meetmeid ja seedetrakti saastest puhastamist. Diltiaseem ei paista välja peritoneaalselt ega hemodialüüsi teel. Piiratud andmed viitavad sellele, et plasmapeedi või söe hemoperfusioon võib pärast üleannustamist diltiaseemi eliminatsiooni kiirendada. Tuginedes diltiaseemi teadaolevatele farmakoloogilistele toimetele ja / või kliinilistele kogemustele, võib kaaluda järgmisi meetmeid:

Bradükardia: manustatakse atropiini (0, 60 kuni 1, 0 mg). Kui vagali blokeeringu suhtes ei ole vastust, kasutage isoproterenooli ettevaatlikult.

Kõrge astme AV-blokaad: kohelda nagu eespool kirjeldatud bradükardiaga. Fikseeritud kõrge astme AV-blokaadi tuleb ravida südame paksusega.

Südamepuudulikkus: manustamiseks inotroopseid aineid (isoproterenool, dopamiin või dobutamiin) ja diureetikume.

Hüpotensioon: kasutage vasopressoreid (nt dopamiini või norepinefriini).

Tegelik ravi ja annus peaks sõltuma kliinilise olukorra raskusest ja raviarsti hinnangust ja kogemustest.

VASTUNÄIDUSTUSED

CARDIZEM LA on vastunäidustatud:

  • Haigusnise sündroomiga patsiendid, välja arvatud funktsionaalse ventrikulaarse südamestimulaatori olemasolu korral
  • II või III astme AV-blokaadiga patsiendid, välja arvatud funktsionaalse ventrikulaarse südamestimulaatori olemasolu korral
  • Hüpotensiooniga patsiendid (süstoolne vähem kui 90 mm Hg)
  • Patsiendid, kes on näidanud ülitundlikkust ravimi suhtes
  • Ägeda müokardiinfarkti ja kopsuhaigusega patsiendid

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevusmehhanism

Usutakse, et diltiaseemi terapeutiline toime on seotud tema võimega pärssida kaltsiumiioonide rakkude sissevoolu südame ja veresoonte silelihaste membraani depolarisatsioonis.

Hüpertensioon

Diltiaseem toodab antihüpertensiivset toimet peamiselt veresoonte silelihaste lõõgastumise ja perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähenemise tõttu. Vererõhu languse suurus on seotud hüpertensiooni astmega; seega tekivad hüpertensiivsetel isikutel antihüpertensiivne toime, samas kui normotensiivsustes on vererõhku mõõdukalt langenud.

Stenokardia

On tõestatud, et diltiaseem suurendab kehal taluvust, mis on tõenäoliselt tingitud tema võimest müokardi hapnikuvajadust vähendada. See saavutatakse südame löögisageduse ja süsteemse vererõhu alandamise abil submaximal ja maksimaalse töökoormusega. On näidatud, et diltiaseem on koronaararterite, nii epikardiaalse kui ka subendokardi, tugev dilator. Diltiaseemi inhibeerib spontaanne ja ergonoviiniga indutseeritud koronaararteri spasm.

Loomemudelitel takistab diltiaseem põletikulises koes aeglast sissepoole (depolariseerivat) voolu. Diltiaseem põhjustab mitmesündinutel ängistust-kontraktsiooni lahtihaaramist. Diltiaseem toodab koronaararteri silelihaste lõõgastust ja nii suurte kui ka väikeste koronaararterite dilatatsiooni ravimitasemetel, mis põhjustavad negatiivset inotroopset toimet või ei põhjusta seda negatiivselt. Saadud koronaartõve (epikardiaalne ja subendokardiaalne) suurenemine tekib isheemilistel ja mittekesteemilistel mudelitel ning nendega kaasneb annusest sõltuv süsteemse vererõhu langus ja perifeerse resistentsuse vähenemine.

Farmakodünaamika

Nagu ka teised kaltsiumikanalite antagonistid, vähendab diltiaseem isoleeritud kudedes sinoatrial- ja atrioventrikulaarset juhtimist ja on isoleeritud preparaatidega negatiivne inotroopne toime. Intaktse looma puhul võib AH-intervalli pikenemist näha suuremate annuste korral.

Manustamisel väldib diltiaseem spontaanset ja ergonoviiniga esilekutsutud koronaararteri spasmi. See põhjustab perifeersete veresoonte resistentsuse vähenemist ja mõõdukat vererõhu langust normotensiivsetel indiviididel ning isheemiliste südamehaigustega patsientide kehaliste sallivusanalüüside korral vähendab südame löögisageduse vererõhumaterjali antud töökoormuse korral. Praegused uuringud, peamiselt heade ventrikulaarsete funktsioonidega patsiendid, ei ole leidnud tõendeid negatiivse inotroopse toime kohta; südame väljastus, väljutusfraktsioon ja vasaku vatsakese lõpp-diastoolne rõhk ei ole mõjutatud. Sellistel andmetel ei ole prognoositav mõju efektiivsuse osas halva vatsakeste funktsiooni saavate patsientide puhul ning ventrikulaarse funktsiooni esialgse kahjustusega patsientidel on esinenud südamepuudulikkust. Puuduvad andmed diltiaseemi ja beeta-adrenoblokaatorite interaktsiooni kohta ventrikulaarse funktsioonihäirega patsientidel. Restrikteerides südame löögisagedust, vähendab diltiaseem tavaliselt kergelt. Diltiaseem vähendab vaskulaarset resistentsust, suurendab südame võimsust (suureneb insuldi maht) ning tekitab südame löögisageduse vähese languse või muutuse.

Dünaamilise väljaõppe ajal on diastoolse rõhu tõus inhibeeritud, maksimaalne saavutatav süstoolne rõhk on tavaliselt vähenenud. Kliiniline ravi diltiaseemiga ei muuda ega suurendab plasma katehhoolamiine. Reniini-angiotensiini-aldosterooni telje aktiivsust ei ole täheldatud. Diltiaseem vähendab angiotensiin II neeru- ja perifeerset toimet. Hüpertensiivsed loomamudelid reageerivad diltiaseemile, vähendades vererõhku ja suurendades uriiniväljundit ja natriureesi ilma naatriumi- / kaaliumisisalduse muutmata.

Intravenoosne diltiaseemi vesinikkloriid 20 mg pikendab AH juhtivust ja AV-sõlme funktsionaalset ja efektiivset tulekindlat perioodi umbes 20% võrra. Uuringus, milles osales 300 mg diltiaseemi vesinikkloriidi ühekordset suukaudset manustamist kuues normaalses vabatahtlikus, oli PR-i keskmine maksimaalne pikenemine 14%, esinemissagedus suurem kui esimese astme AV-blokaad. Diltiaseemiga seotud AH-intervalli pikenemine ei ole esimese astme südamehaigusega patsientidel enam väljendunud. Haigusnise sündroomiga patsientidel pikendab diltiaseem märkimisväärselt siinustsükli pikkust (mõnel juhul kuni 50%).

Ravimi diltiaseemi vesinikkloriidi krooniline suukaudne manustamine patsientidele kuni 540 mg / päevas annuses on põhjustanud PR-intervalli väikest suurenemist ja mõnikord põhjustab ebanormaalset prolongeerumist (vt HOIATUSED JA VAHEMISED ).

Farmakokineetika

Diltiaseem imendub hästi seedetraktist ja sellel on ulatuslik esmakursuse efekt, mis annab (võrreldes intravenoosse manustamisega) absoluutse biosaadavuse umbes 40%. Diltiaseem metaboliseerub ulatuslikult, kus ainult 2% kuni 4% muutmata ravimitest esineb uriinis. Narkootikumid, mis indutseerivad või inhibeerivad maksa mikrosomaalseid ensüüme, võivad muuta diltiaseemi sisaldust.

Tervetel vabatahtlikel pärast lühikest manustamist IV manustamise järgselt on kogu radioaktiivsuse mõõtmine näidanud teiste identifitseerimata metaboliitide esinemist, mis saavutavad suurema kontsentratsiooni kui diltiaseemi kontsentratsioonid ja mis on aeglasemalt elimineeritud; Kogu radioaktiivsuse poolväärtusaeg on umbes 20 tundi, võrreldes diltiaseemiga 2 kuni 5 tundi.

In vitro sidumisuuringud näitavad, et diltiaseem seondub plasmavalkudega 70-80%. Konkureerivad in vitro ligandi sidumise uuringud on samuti näidanud, et diltiaseemi vesinikkloriidi seondumine ei muutu digoksiini, hüdroklorotiasiidi, fenüülbutasooni, propranolooli, salitsüülhappe või varfariini terapeutilise kontsentratsiooniga. Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast ühe või mitme ravimi manustamist on ligikaudu 3, 0-4, 5 tundi. Desacetyl diltiaseem esineb plasmas 10 ... 20% ulatuses lähteainest ja on 25% kuni 50%, kui diltiaseemi sisaldav koronaarne vasodilataator. Minimaalne plasmakontsentratsioon plasmas diltiaseemi kontsentratsioonid on vahemikus 50 kuni 200 ng / ml. Kui annuse tugevust suurendatakse, on lineaarsusest kõrvalekaldumine; poolväärtusaeg on veidi suurem annusega. Uuring, milles võrreldi tsirroosiga patsientide normaalse maksafunktsiooniga patsiente, leiti poolväärtusaja pikenemist ja bipivõrdluse suurenemist 69% võrra patsiendil, kellel oli maksakahjustus. Ühes uuringus üheksa raske neerufunktsiooni häirega patsiendil ei täheldatud diltiaseemi farmakokineetilise profiili erinevust võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.

CARDIZEM LA tabletid . Üks CARDIZEM LA 360 mg annus põhjustab tuvastatava plasmakontsentratsiooni 3 ... 4 tunni jooksul ja maksimaalne plasmakontsentratsioon on 11 kuni 18 tundi; imendumine toimub kogu annustamisintervalli jooksul. CARDIZEM LA tabletide eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast ühekordset või korduvat manustamist on 6 ... 9 tundi. Kui CARDIZEM LA tablette manustati koos suure rasvasisaldusega hommikueinega, siis ei mõjutanud diltiaseemi tipptase ega süsteemset ekspositsiooni, mis näitab, et tableti saab manustada toiduga arvestamata. Kui CARDIZEM LA tableti annust suurendatakse 120 kuni 240 mg, suureneb ala-alune kõver 2, 5 korda.

Ravimite koostoimed

Diltiaseemi mõju teistele samaaegselt manustatavatele ravimitele

Anesteetikumid : kaltsiumikanali blokaatorid võivad tugevdada südame kontraktiilsuse, juhtivuse ja automaatsuse depressiooni ning anesteetikumidega seotud veresoonte laienemist. Samaaegsel kasutamisel tuleb anesteetikumide ja kaltsiumblokaatorite hoolikalt tiitrida.

Bensodiasepiinid : Uuringud näitasid, et diltiaseem suurendas midasolaami ja triasolaami AUC 3 ... 4 korda ja Cmax 2 korda võrreldes platseeboga. Midasolaami ja triasolaami eliminatsiooni poolväärtusaeg suurenes ka diltiaseemi samaaegsel manustamisel (1, 5 kuni 2, 5 korda). Need diltiaseemi koosmanustamisel tekkivad farmakokineetilised mõjud võivad põhjustada nii midasolaami kui ka triasolaami kliinilisi mõjusid (nt pikaajalist sedatsiooni).

Beeta-blokaatorid : kontrollitud ja kontrollimata kodumaised uuringud näitavad, et diltiaseemi ja beetablokaatorite samaaegne kasutamine on tavaliselt hästi talutav, kuid olemasolevad andmed ei ole piisavad, et ennustada samaaegse ravi mõjusid vasaku vatsakese düsfunktsiooni või südamejuhtivuse kõrvalekallete korral.

Paljudel normaalsetel vabatahtlikel diltiaseemi manustamine koos propranolooliga suurendas kõigil patsientidel propranolooli taset ja propranolooli biosaadavus suurenes ligikaudu 50% võrra. In vitro tundub, et propranolool blokeerub diltiaseemi kaudu sidumispaikadest. Kui kombinatsioonravi alustatakse või võetakse kasutusele koos propranolooliga, võib osutuda vajalikuks propranolooli annuse korrigeerimine (vt HOIATUSED JA HOIDJUD ).

Buspiroon : 9-l tervetel isikutel suurenes diltiaseem keskmiselt 5, 5-kordse AUC-i ja 4-kordse C max 4 korda võrreldes platseeboga. Diltiaseem ei vähendanud oluliselt buspüroni eliminatsiooni poolväärtusaega ja Tmax-i. Diltiaseemi samaaegsel manustamisel võib suurendada buspironi toimet ja suurendada toksilisust. Koosmanustamisel võib osutuda vajalikuks järgnevate annuste korrigeerimine ja see peaks põhinema kliinilisel hinnangul.

Karbamasepiin : diltiaseemi samaaegne manustamine koos karbamasepiiniga põhjustab karbamasepiini seerumi taseme tõusu (tõus 40% kuni 72%), mille tagajärjeks on mõnel juhul mürgisus.

Klonidiin : samaaegselt klintiiniga on samaaegselt kasutatud diltiaseemi sisaldava klinidiini kasutamisega seostatav sinusibradükardia, mille tulemuseks on hospitaliseerimine ja südamestimulaatori sisestamine. Südame löögisageduse jälgimine patsientidel, kes saavad samaaegselt diltiaseemi ja klonidiini.

Tsüklosporiin : dilatiaseemi ja tsüklosporiini vahelist farmakokineetilist koostoimet on täheldatud neeru ja südametransplantaadiga patsientidega seotud uuringute käigus. Neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel oli vajalik tsüklosporiini annuse vähendamine vahemikus 15% kuni 48%, et säilitada tsüklosporiini minimaalsed kontsentratsioonid, mis olid sarnased enne diltiaseemi lisamist. Kui neid ravimeid tuleb samaaegselt manustada, tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni, eriti kui diltiaseemravi alustatakse, kohandatakse või lõpetatakse. Tsüklosporiini mõju diltiaseemi plasmakontsentratsioonile ei ole hinnatud.

Digitalis : diltiaseemi ja digoksiini manustamine 24 terve meessoost isikuga suurendas digoksiini plasmakontsentratsiooni umbes 20%. Teine uurija ei tuvastanud digoksiini taseme tõusu 12-l pärgarterihaigusega patsiendil. Digoksiini taseme jälgimine diltiaseemiravi alustamisel, reguleerimisel ja katkestamisel, et vältida võimalikku üle- või alahendamist (vt HOIATUSED JA HOIITUSED ).

Kinidiin : Diltiaseem suurendab kinidiini AUC (0-∞) 51%, eliminatsiooni poolväärtusaeg 36% ja vähendab selle suukaudset kliirensit 33% võrra. Jälgige kinidiini kõrvaltoimeid ja kohandage annust korrigeeritult.

Statinid : Diltiaseem on näidanud, et see suurendab mõne statiini AUC oluliselt. Koos diltiaseemi samaaegsel kasutamisel võib suurendada CYP3A4 poolt metaboliseeritavate statiinide müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski. Kui võimalik, kasutage koos diltiaseemiga mitte-CYP3A4-ga metaboliseeritud statiini; muul juhul tuleb kaaluda nii diltiaseemi kui ka statiini annuse korrigeerimist koos statiiniga seotud kõrvaltoimete sümptomite hoolika jälgimisega.

Tervete vabatahtlikega läbiviidud ristvihikuga uuringus (N = 10) oli simvastatiini ühekordse 20 mg annuse manustamine 14-päevase režiimi lõpus koos 120 mg BID diltiaseem SR-ga simvastatiini keskmise AUC keskmiselt 5 korda suurem võrreldes simvastatiiniga üksi. Diltiaseemi suurenenud keskmise tasakaalukontsentratsiooniga patsientidel esines simvastatiini ekspositsiooni suurem korduv suurenemine. Arvutipõhised simulatsioonid näitasid, et 480 mg diltiaseemi päevases annuses võib oodata simvastatiini AUC 8 ... 9-kordset suurenemist. Kui simvastatiini koosmanustamine koos diltiaseemiga on vajalik, piirata simvastatiini päevas manustamisel 10 mg ja diltiaseemi 240 mg-ni.

10-kordsel randomiseeritud avatud neljandas uuringus läbiviidud uuringus näitasid diltiaseemi (120 mg BID diltiaseem SR 2 nädala jooksul) koos üheannuselise lovastatiini 20 mg annuse manustamise järgselt 3 kuni 4 korda keskmiselt lovastatiini AUC ja Cmax võrreldes ainult lovastatiiniga. Samas uuringus ei täheldatud diltiaseemi samaaegsel manustamisel 20 mg üheannuselist pravastatiini AUC ja Cmax olulist muutust. Llastatiin või pravastatiin ei mõjuta oluliselt diltiaseemi plasmataset.

Muude samaaegselt manustatavate ravimite mõju Diltiazemile hõlmab, kuid mitte ainult:

Rifampiin

Rifampiini ja diltiaseemi samaaegne manustamine vähendas diltiaseemi plasmakontsentratsiooni kuni määramata annuseni. Vajadusel tuleks vältida diltiaseemi koosmanustamist rifampiini või mõne muu teadaoleva CYP3A4 indutseerijaga ning kaaluda alternatiivset ravi.

Tsimetidiin ja ranitidiin

Kuue terve vabatahtliku uuringus on näidatud, et pärast tsimetidiini ühe nädala möödumisel 1200 mg päevas ja 60 mg diltiaseemi ühekordse annusega on diltiaseemi maksimaalne plasmakontsentratsioon (58%) ja AUC (53%) märkimisväärselt tõusnud. Ranitidiin toodab väiksemat, ebaolulist suurenemist. Selle toime võib olla vahendatud tsimetidiini teadaoleva maksa tsütokroom P450 inhibeerimisega, ensüümsüsteemiga, mis vastutab diltiaseemi esmase metabolismi eest. Patsiendid, kes saavad praegu diltiaseemi, tuleb hoolikalt jälgida farmakoloogilise toime muutmisel tsimetidiinravi alustamisel ja ravi katkestamisel. Diltiaseemi annuse kohandamine võib olla õigustatud.

Kliinilised uuringud

Hüpertensioon

Randomiseeritud, topeltpimedas paralleelgrupis, annuse ja vastuse uuringus, milles osales 478 essentsiaalse hüpertensiooniga patsienti, CARDIZEM LA 120, 240, 360 ja 540 mg õhukeste annuste võrreldi platseeboga ja 360 mg manustatuna hommikul. Tabelis on näidatud ABPM-i diastoolse vererõhu keskmine langus ligikaudu 24 tundi pärast hommikust (4 kuni 8 tundi) või õhtul (6 kuni 10 tundi) manustamist (st aeg, mis vastab eeldatavale minimaalsele seerumikontsentratsioonile) allpool:

ABPM-i diastoolse rõhu languse keskmine muutus

Õhtune annustamineHommikune annustamine
120 mg240 mg360 mg540 mg360 mg
-2, 0-4, 4-4, 4-8.1-6.4

Teises randomiseeritud, topeltpimedas paralleelgrupis, annuse ja vastuse uuringus (N = 258) hinnati CARDIZEM LA hommikul platseebot või 120, 180, 300 või 540 mg. Mõõdetuna kõhuga (7.00 kuni 9.00) supine bürokraanist manseti sfügmomanomeetriga mõõdetud diastoolne vererõhk vähenes uuritava doosi vahemikus lineaarselt. Rühma keskmised muutused platseeborühmas, 120 mg, 180 mg, 300 mg ja 540 mg olid vastavalt -2, 6, -1, 9, -5, 4, -6, 1 ja -8, 6 mm Hg.

Antihüpertensiivse ravi kliinilised eelised ei ole teada, kas manustamisaeg mõjutab.

Posturaalne hüpotensioon on harva märgitud äkitselt, eeldades, et see on püstiasendis. Kroonilise antihüpertensiivse toimega ei kaasne reflektoorset tahhükardiat.

Stenokardia

CARDIZEM LA mõju stenokardiaga hinnati 311 kroonilise stabiilse stenokardiaga randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelselt rühmas, annuse ja vastuse uuringus. Õhtuti 180, 360 ja 420 mg annuseid võrreldi platseebo ja 360 mg manustamisega hommikul. Kõik CARDIZEM LA annused, mida manustati öösel, suurendasid füüsilise koormuse taluvust võrreldes platseeboga 21 tunni pärast. Keskmise efektiga, mida vähendati platseeboga, oli kõigi kolme annuse puhul 20 kuni 28 sekundit ja annust ei täheldatud. CARDIZEM LA, 360 mg, manustatuna hommikul, on samuti 25 tundi hiljem mõõdetud täiskasvanute taluvust. Nagu oodatud, oli efekt väiksem kui ainult öösel manustamisel pärast 21 tundi. CARDIZEM LA-il oli suurem toime, mis suurendas treenimissolerantsi seerumi tippkontsentratsioonide korral kui minimaalne.

Patsientide informatsioon

Nõuanded patsiendid:

  • CARDIZEM'i tablett tuleb alla neelata tervena ning seda ei tohi närida ega purustada.
  • Konsulteerige arstiga, kes teatas CARDIZEM LA'ile enne teiste ravimite võtmist või lõpetamist, sealhulgas ravimeid või toidulisandeid nagu naistepuna.
  • Pöörduda arsti poole, kes teatas CARDIZEM LA't või mõnda teist arsti viivitamatult, kui neil esinevad võimalikud kõrvaltoimed, sealhulgas bradükardia, arütmia, sümptomid, mis viitavad hüpotensioonile või südamepuudulikkusele, maksa- ja nahareaktsioonidele.
  • Konsulteerige oma arstiga, kui nad rasestuvad CARDIZEM LA kasutamise ajal või kavatsed rasestuda.

Populaarsed Kategooriad