Calcijex

Anonim

CALCIJEX®
(kaltsitriool) süstimine

KIRJELDUS

Uimastite aine

Nõue nimi: kaltsitriool
Keemiline nimetus: (5Z, 7E) -9, 10-secokoolesta-5, 7, 10 (19) -trieen-1a, 3p, 25-triool
Molekulivalem ja molekulmass: C27H44O3 416, 64

Struktuurivalem:

Füüsikalised ja keemilised omadused: Kaltsitriool on valge kristalliline pulber, mis on kergelt lahustuv metanoolis, etanoolis, etüülatsetaadis ja vees suhteliselt lahustumatu. Sulamistemperatuur on 111 kuni 115 ° C.

INDIKATSIOONID

Näidustused ja kliiniline kasutamine

CALCIJEX® (kaltsitriooli süstimine) on näidustatud:

  • hüpokaltseemia ravi patsientidel, kellel läbib kroonilist neerude dialüüsi.

Samuti on näidatud, et paljude nimetatud patsientide korral suureneb paratüreoidhormooni sisaldus (PTH) märkimisväärselt. On näidatud, et PTH vähenemine toob kaasa neeru osteodüstroofia paranemise.

Geriatrics (≥ 65-aastased)

CALCIJEX® kliinilised uuringud ei sisaldanud piisavalt 65-aastaseid ja vanemaid isikuid, et teha kindlaks, kas nad reageerivad noorematele isikutele erinevalt.

Pediaatrilised uuringud (alla 18-aastased)

CALCIJEX® ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud.

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Annustamissoovitused

  • CALCIJEX® on mõeldud ainult intravenoosseks süstimiseks.
  • Iga patsiendi jaoks tuleb hoolikalt määrata CALCIJEX® optimaalne annus (kaltsitriooli süstimine).
  • CALCIJEX®-ravi efektiivsus põhineb eeldusel, et iga patsient saab kaltsiumi piisavat ööpäevast tarbimist. Täiskasvanute kaltsiumi soovitatav päevaannus on 1 g.
  • Selleks et tagada iga patsiendi piisav kaltsiumi päevane tarbimine, peaks arst määrama kaltsiumi lisaaine või määrama patsiendile asjakohased toitumisabinõud. Seedetrakti imendumise paranenud kaltsiumis võib mõnedel patsientidel siiski kehtida madalam kaltsiumi tarbimine või üldse mitte mingeid täiendusi.

Soovitatav annus ja annuse kohandamine

CALCIJEX® soovitatav algannus on 0, 5 μg (0, 01 μg / kg), mida manustatakse kolm korda nädalas, igal teisel päeval. Kui rahuldava reaktsiooni haigusseisundi biokeemilistes parameetrites ja kliinilistes ilmingutes ei täheldatud, võib seda annust suurendada kahe ja nelja nädala intervalliga 0, 25 kuni 0, 50 mcg. Selle tiitrimisperioodi jooksul tuleb seerumi kaltsiumi ja fosfori sisaldus vähemalt kaks korda nädalas. Kui on täheldatud hüperkaltseemiat või seerumi kaltsiumisisaldust rohkem kui 70 ° C juures, tuleb ravim kohe katkestada, kuni need parameetrid normaliseeruvad. CALCIJEX® annust tuleb uuesti alustada väiksema annusega. PTH tasemeid tuleb vähendada, võttes arvesse PTH, seerumi kaltsiumi ja fosfori sisaldust.

Enamik hemodialüüsi saavaid patsiente reageerib doosidele 0, 5 ... 3 μg (0, 01 ... 0, 05 μg / kg) kolm korda nädalas.

Administreerimine

CALCIJEX® võib manustada boolusannusena intravenoosselt läbi kateetri hemodialüüsi lõpus.

KUIDAS TOETUD

Ladustamine ja stabiilsus

Hoida temperatuuril 15-25 ° C; lühiajaline kokkupuude kuni 40 ° C ei mõjuta toote kahjulikku toimet. Kaitse valguse eest.

Erijuhtimise juhendid

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvuse muutuse suhtes, kui lahus ja anum seda lubavad.

Kasutamata osa ära visata.

Annustamisvormid, koostis ja pakend

CALCIJEX® (kaltsitriooli süstimine) on steriilne, isotooniline, läbipaistev vesilahus veenisiseseks süstimiseks ja see tarnitakse 1 ml ampullides, mis on saadaval 2 tugevuses: 1 mikrogramm või 2 mcg kaltsitriooli.

Mittemeditsiiniliste koostisosade loetelu

Iga 1 ml ampull sisaldab 1 või 2 μg kaltsitriooli, veevaba naatriumdivesinikfosfaati (puhver), dinaatriumedetaat, ühealuseline naatriumfosfaatmonohüdraat (puhver), polüsorbaat 20, naatrium askorbaat ja naatriumkloriid. Lahuse pH on ligikaudu 7. See ei sisalda säilitusainet.

KÕRVALMÕJUD

Ravimi kõrvaltoime ülevaade

Järgnevad kõrvaltoimed on teatatud seoses CALCIJEX®-ga (kaltsitriooli süstimisega).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks on hüperkaltseemia (35% ligikaudu pärast 4. ravinädalat).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid peavalu, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhukrambid, sügelus, konjunktiviit, agitatsioon, jäsemevalu, kiusatus, polüuuria, unetus, seerumi glutamiin-oksaloatsetamiidi transaminaas (SGOT) ja / või seerumi glutamiin-püroviin-transaminaas (SGPT ), alkaalse fosfataasi tõus, hüperkaltsiuuria, hüpermagneemia, hüperfosfateemia, tõusnud lümfotsüüdid, hematokriti tõus, neutrofiilide tõus ja hemoglobiini tõus.

CALCIJEX® kahjulikud mõjud on üldiselt sarnased nendega, mis esinevad liigse D-vitamiini tarbimisega. D-vitamiini joobeseisundi ja hüperkaltseemiaga seotud varajased ja hilinenud sümptomid ja sümptomid on:

Vara

Asteenia, peavalu, unisus, iiveldus, südame rütmihäired, liigne janu, oksendamine, suukuivus, kõhukinnisus, müalgia, luuvalu, düsgeusia, söögiisu vähenemine, kõhuvalu ja düspepsia.

Hilja

Polüuuria, polüdipsia, isu vähenemine, kehakaalu langus, noktuaria, konjunktiivi hoiatus, pankreatiit, valgusfoobia, rinorröa, sügelus, hüpertermia, libiido vähenemine, vere uurea suurenemine, albüunuria, hüperkolesteroleemia, aspartaataminotransferaasi suurenemine, alaniini aminotransferaasi suurenemine, kaltsinoos, hüpertensioon, südame rütmihäired, lihasnõrkus, paresteesia, dehüdratsioon, apaatia, kuseteede infektsioonid ja harva ilmne psühhoos.

Kliinilise uuringu kõrvaltoimed

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi väga spetsiifiliste haigusseisundite korral, ei pruugi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete sagedus kajastada praktikas täheldatud määrasid ja neid ei tohiks võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes. Kliinilistest uuringutest ilmnenud kõrvaltoimete andmed on kasulikud ravimiga seotud kõrvalnähtude kindlakstegemiseks ja määrade ühtlustamiseks.

CALCIJEX®-i uuriti 20 patsiendil, kellel läbi viidud kroonilise neeruhaiguse korral hemodialüüs (vt. Kliinilised uuringud, uuring CP5691 ). Selles avatud uuringus ei olnud võrdlust; iga patsient oli tema enda kontrolli all. Patsiendid said CALCIJEX® kolm korda nädalas, pärast dialüüsi 4 ... 8 nädala pikkuse raviperioodi jooksul. Iga patsiendi annused tiitriti, lähtudes seerumi kaltsiumikreaktsiooni koguhulgast.

Ebanormaalsed hematoloogilised ja kliinilised kemikaalid

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks on hüperkaltseemia (35% ligikaudu pärast 4. ravinädalat).

Turustamisjärgsed kõrvaltoimed

Turustamisjärgsed kliinilised uuringud on sagedusega 2, 3% esinenud ülitundlikkusreaktsioone. Samuti on saadud harva turustamisjärgseid anafülaksiaartikleid. Mõnikord on täheldatud kerget valu ja lokaliseeritud punetust süstekohas. CALCIJEX®-i saavatel patsientidel esinevad kõrvaltoimed seitsme postmarki kliinilises uuringus on kokkuvõtlikult kokku võetud 485 CALCIJEX®-iga randomiseeritud isikule (tabel 1).

Tabel 1. Kokkuvõte kõrvaltoimetest, mis esinevad patsientidel, kes saavad kaltsjitrioli CALCIJEX®-i turustamisjärgsetes kliinilistes uuringutes

Organsüsteemi klassVäga tavalineÜhineAeg-ajaltTeadmata
Infektsioonid ja infestatsioonidKuseteede infektsioon
Immuunsüsteemi häiredÜlitundlikkus *
Ainevahetus ja toitumishäiredSöögiisu vähendamine DehüdratsioonPolüdipsia Hüperkolesteroleemia
Psühhiaatrilised häiredLibiido vähenes apaatia psühhoos
Närvisüsteemi häiredPeavaluUnisus paresteesiaDüsgeusia
Silma kahjustusedKonjuktiivne hoiatus fotofoobia
SüdamehaigusedSüdame rütmihäired
Vaskulaarsed häiredHüpertensioon
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häiredRinorröa
Seedetrakti häiredIiveldus Oksendamine Kõhukinnisus Kõhuvalu DüspepsiaPankreatiit Kuiv suu
Naha ja nahaaluskoe kahjustusedPruritus
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustusedMüalgiaLuuvalu Lihasnõrkus
Neerude ja kuseteede häiredPolyuria Nocturia Albuminuria
Üldised häired ja manustamiskoha tingimusedValuSüstekoha valu AsteeniaSüstekoha reaktsioon CalcinosisHüpertermia
UuringudKaalu langus Aspartaadi aminotransferaasi sisaldus suurenesVere karbamiid suurendas Alaniinaminotransferaasi sisaldus suurenes
* Kliinilistes uuringutes ei täheldatud anafülaksiat.

RAVIVAHETID

Uimastitevahelised koostoimed

Tabelis 1 loetletud ravimid põhinevad koostoime eeldataval suurusel ja tõsidusel potentsiaalsetel koostoimetel.

Tabel 1. Kindlaksmääratud või potentsiaalne uimastitevaheline koostoime

Õige nimiViideEfektKliiniline kommentaar
Antikonvulsandid (nt difenüülhüdantoiin ja barbituraadid)T↑ kaltsitriooli eliminatsioon ja
↓ kaltsitriooli toime
Selliste ravimitega samaaegse ravi ajal võivad patsiendid vajada veidi suuremaid kaltsitriooli annuseid.
KortikosteroididTVõib kahjustada D-vitamiini analoogide toimetVõib halvendada luuhaigust ja demineraliseerida.
DigitalisTDigitaalse toksilisuse võimalik suurenemineHüperkaltseemia dünaamilistel patsientidel võib põhjustada südame rütmihäireid.
Magneesiumi sisaldavad preparaadid (nt antatsiidid)T↑ magneesiumi imendumine soolestikusMagneesiumi sisaldavaid antatsiide ja kaltsitriooli ei tohi samaaegselt kasutada, kuna selline kasutamine võib põhjustada hüpermagneesiat.
TiasiiddiureetikumidT↑ hüperkaltseemia ohtTiasiiddiureetikumid toimivad distaalsetes tubulas ja inhibeerivad naatriumi ja kaaliumi reabsorptsiooni. See omakorda stimuleerib kaltsiumi reabsorbtsiooni, mistõttu suurendab kaltsiumitase.
Selgitus: T = teoreetiline

Narkootikumide ja toidu koosmõju

Koostoime toiduga ei ole kindlaks tehtud.

Ravimite ja ravimtaimede koostoimed

Koostoimeid taimsete saadustega ei ole kindlaks tehtud.

Narkootikumide ja labori koostoimed

Koostoime laborikatsetega ei ole kindlaks tehtud.

HOIATUSED

Kuulub osana KAHJUSTUSTE jaotisest.

HOIITUSED

Üldine

Kuna CALCIJEX® (kaltsitriooli süstimine) on tugevatoimelise kaltsiferooli derivaat, millel on põhiline toime kaltsiumi ja anorgaanilise fosfaadi seedetrakti imendumisele, peaks D-vitamiini ja selle derivaatide kasutamine ravi ajal hoiduma võimalike kõrvaltoimete ja hüperkaltseemia vältimiseks.

Ravi CALCIJEX®-iga tuleb kaaluda ainult siis, kui on olemas piisav labori võimalus vere- ja uriiniprodukti jälgimiseks. Mis tahes D-vitamiini üleannustamine on ohtlik. CALCIJEX®-ravi ajal võib progresseeruv hüperkaltseemia kas hüperreaktsiooni või üleannustamise tõttu muutuda nii tõsiseks, et see nõuab erakorralist ravi (vt üleannet ). Krooniline hüperkaltseemia võib viia üldisele vaskulaarsele kaltsifikatsioonile, nefrokaltsinoosile ja koroonide või muude pehmete kudede kaltsifikatsioonile. Selle haigusseisundi varajases avastamisel võib kasu tada kahtlaste anatoomiliste piirkondade radiograafiline hindamine. Kaltsitriooliravi ajal ei tohi anorgaanilise fosfaattoote (Ca x P) seerumi kaltsiumisisaldus seerumis ületada 70 mg 2 / dl 2 .

Kaltsiumi dialüsaat 7 mg% või rohkem lisaks ülemäärasele kaltsiumi sisaldavatele toidulisanditele võib põhjustada hüperkaltseemia sagedasi episoode.

Dialüüsi saavate patsientide seerumi fosforisisalduse ja dieedi fosfaatide imendumise kontrollimiseks tuleks kasutada mitte-alumiiniumfosfaati siduvat ühendit. Magneesiumisisaldavad antatsiidid võivad kroonilise neeruhaiguse korral patsientidel soodustada hüpermagneesiat ja kaltsitriooliravi ajal tuleb neid vältida (vt Narkomaaniaga seotud koostoimed).

Patsiendi valimine ja jälgimine: Patsientidel, kellel esineb neerukahjustus ja hüpokaltseemia, mida halvasti manustatakse tavapärase D-vitamiini kasutamisega, reageerivad tõenäoliselt CALCIJEX®-ile. Kaltsitriooli soovitav terapeutiline vahemik on kitsas; Seetõttu tuleb iga patsiendi puhul määrata annuse tiitrimiseks optimaalne ööpäevane annus, et saada rahuldav vastus biokeemilistes parameetrites ja kliinilistes näidustustes (vt. DOSE JA MANUSTAMINE ).

Kaltsitriooli ülemäärane annus põhjustab hüperkaltseemiat ja hüperkaltsüriaat; seetõttu tuleb annuse korrigeerimise ajal ravi ajal seerumi kaltsiumi ja fosfori määrata vähemalt kaks korda nädalas. Seerumi aluseliste fosfataasi väärtuste vähenemine võib osutada eelseisvale hüperkaltseemiale. Kui peaks tekkima hüperkaltseemia, tuleb ravim kohe lõpetada, kuni seerumi kaltsiumi tase on normaliseerunud. See võib võtta mitu päeva nädalani.

CALCIJEX®-d tuleb digitaalispetsiifiliste patsientide puhul kasutada äärmise ettevaatusega. Sellistel patsientidel võib hüperkaltseemia põhjustada südame rütmihäireid (vt Narkomaaniaravimid ).

Kartsinogenees ja mutagenees

Vt toksikoloogiat, mutageensust ja kantserogeensust.

Eripopulatsioonid

Rasedad naised

On teada, et kaltsitriool on küülikutel teratogeenne, kui seda manustatakse suukaudselt annustes 4 ja 15 korda inimesele soovitatud annusest. Nendes doosides oli kõigil 15 lootel kolmes pesakonnas väliseid ja skeletialaseid kõrvalekaldeid. Siiski ei olnud ühtegi teist 23 pesakonda (156 looma) märkimisväärseid kõrvalekaldeid kontrollidega võrreldes.

Teratoloogilised uuringud rottidega annustes kuni 0, 45 μg / kg ei näidanud teratogeenset potentsiaali.

Rasedatel naistel ei ole piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid. CALCIJEX® ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu emale õigustab võimaliku ohtu lootele.

Nursing Women

Ei ole teada, kas kaltsitriool eritub inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad inimese rinnapiima ja kaltsitriooli sisaldavate imetavate rasestumisvastaste ravimite võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu, tuleks otsustada, kas katkestada imetamine või lõpetada ravimi võtmine, võttes arvesse ravimi olulisust emale.

Pediaatrilised uuringud (alla 18-aastased)

CALCIJEX® ohutus ja efektiivsus noorematele kui 18-aastastele lastele ei ole tõestatud.

Geriatrics (≥ 65-aastased)

CALCIJEX® kliinilised uuringud ei sisaldanud piisavalt 65-aastaseid ja vanemaid isikuid, et teha kindlaks, kas nad reageerivad noorematele isikutele erinevalt. Teiste kliiniliste kogemuste põhjal ei ole kindlaks tehtud eakate ja nooremate patsientide ravivastuste erinevust. Üldiselt peab annuse valik eakatele patsientidele olema ettevaatlik, alustades tavaliselt annusevahemiku madalast lõppväärtusest, peegeldades maksa-, neeru- või südamefunktsiooni languse sagedust ning kaasuva haiguse või muu ravimi kasutamist.

Seire ja laboratoorsed testid

CALCIJEX®-ravi ajal tuleb perioodiliselt määrata seerumi kaltsium, anorgaaniline fosfor, magneesium, aluseline fosfataas, samuti 24-tunnine kuseteede kaltsium ja fosfor. Ravimi algfaasis tuleb seerumi kaltsiumi ja fosfori määrata sagedamini (vähemalt kaks korda nädalas). Soovitav on perioodiliste oftalmoloogiliste uuringute ja kahtlustatavate anatoomiliste piirkondade radioloogiline hindamine ektoopiliste klassifikatsioonide varajaseks avastamiseks.

Ebanormaalsete tasemete korral supresseeritakse PTH taset arenev luuhaigus. Kui biopsiaid ei tehta muude (diagnostiliste) põhjuste tõttu, võib luu käibe määra näitamiseks kasutada PTH tasemeid. CALCIJEX®-ga ravitud patsientidel tuleb kaltsitriooli annust vähendada või ravi katkestada, kui PTH tase langeb alla soovitatud kontsentratsioonivahemiku (1, 5 ... 3 korda üle normi ülemise piiri). CALCIJEX® ravi katkestamine võib põhjustada tagasilöögiefekti; seetõttu on soovitav säilitada sobiv annus tiitriks allapoole.

ÜLEVAADE

Uimasti kahtlustatava üleannustamise juhtimisel võtke ühendust oma piirkondliku mürgistuste kontrollikeskusega.

CALCIJEX® (kaltsitriooli süstimine) manustamine patsientidele, kes ületab nende igapäevaseid vajadusi, võib põhjustada hüperkaltseemiat, hüperkaltsiuuria ja hüperfosfateemia. Vastupidi, kaltsiumi ja fosfaadi suurte annuste manustamine koos CALCIJEX® terapeutiliste annustega võib põhjustada sarnaseid kõrvalekaldeid (vt HOIATUSED JA HOIATUSLIKUD JÄRELDUSED). Dialüüsi saavatel patsientidel võib kaltsiumisisaldus dialüüsivannis kaasa aidata hüperkaltseemia tekkele.

Hüperkaltseemia ravi patsientidel, kellel on hemodialüüs

Hüperkaltseemia üldine ravi (rohkem kui 1 mg / dl või 0, 25 mmol / l üle normaalse vahemiku ülemise piiri) seisneb kaltsitriooliravi viivitamatult katkestamises, madal kaltsiumi dieedis ja kaltsiumilisandite eemaldamises. Võib kaaluda kaltsiumi kontsentratsiooni vähendamist dialüsaatides. Seerumi kaltsiumi tasemed tuleb määrata iga päev, kuni tekib normaalkaltseemia. Hüperkaltseemia lahutab sageli kaks kuni seitse päeva. Kui seerumi kaltsiumisisaldus on normaliseerunud normaalsesse piiresse, võib CALCIJEX®-ravi taasalustada annusega 0, 5 μg vähem kui eelmine ravi. Selle annuse kohandamise ja järgneva annuse tiitrimise ajal tuleb seerumi kaltsiumi taset hoolikalt jälgida (vähemalt kaks korda nädalas).

Püsivat või märkimisväärselt suurenenud seerumi kaltsiumitaset võib korrigeerida dialüüsiga kaltsiumivaba dialüsaadi suhtes.

Juhusliku üleannustamise ravi

CALCIJEX® ägeda juhusliku üleannustamise ravi peaks koosnema üldistest toetavatest meetmetest. Tuleb saada seriini seerumi elektroleti määramine (eriti kaltsiumiioon), kaltsiumi eritumine uriinist ja hüperkaltseemia põhjustatud elektrokardiograafiliste kõrvalekallete hindamine. Selline jälgimine on kriitilise tähtsusega patsientidel, kes saavad digitaalset ravimit Täiendava kaltsiumi ja vähese kaltsiumi dieedi katkestamine on näidustatud ka juhusliku üleannustamise korral. Kaltsitriooli suhteliselt lühikese farmakoloogilise toime tõttu ei ole täiendavad meetmed tõenäoliselt vajalikud. Siiski, kui püsivad ja märkimisväärselt tõusevad seerumi kaltsiumi tasemed, on erinevaid terapeutilisi alternatiive, mida võib kaaluda sõltuvalt patsiendi haigusseisundist. Nende hulka kuuluvad selliste ravimite nagu fosfaadid, kortikosteroidid, bisfosfonaadid, mithramütsiin, kaltsitoniin, glükokortikoidid ja galiumnitraat, samuti meetmed sobivate sundusliku soolase diureesi tekitamiseks. Samuti on teatatud peritoneaaldialüüsi kasutamisest kaltsiumivaba dialüsaadi vastu.

VASTUNÄIDUSTUSED

  • CALCIJEX® (kaltsitriooli süstimine) on vastunäidustatud patsientidele, kellel esines ülitundlikkus D-vitamiini või selle analoogide ja derivaatide suhtes
  • CALCIJEX® on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga või D-vitamiini toksilisuse näitajatega
  • CALCIJEX® on vastunäidustatud patsientidel, kellel esines ülitundlikkus kaltsitriooli või ravimi või komponendi mis tahes koostisosa suhtes. Üksikasjalikku teavet koostisainete / abiainete kohta vt Toote Monograafia osa ravimvormid, koostis ja pakend .

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevus ja kliiniline farmakoloogia

Tegevusmehhanism

On tõendeid selle kohta, et kaltsitriool (1, 25- (OH) 2D3) on D-vitamiini bioloogiliselt aktiivne vorm, mis vastab osaliselt kaltsiumi ja fosfori homöostaasi säilitamisele.

Calcitriol stimuleerib kaltsiumi soolestiku transporti. Kaltsiumi aktiivne transport toimub peamiselt kaksteistsõrmiksoole. Kuigi täpne mehhanism, millega see juhtub, on ebakindel, näitavad enamik tõendeid, et kaltsitriool suurendab kaltsiumi liikumist kogu harja piiri soolestiku rakkudesse. Tõendid näitavad lisaks, et kaltsiumi siduv valk, mille stimuleerib kaltsitriool, suurendab kaltsiumi sisenemist rakku. Lisaks sellele võib kaltsitriool tuumaefekti avaldada, juhtides messenger-RNA sünteesi, mis omakorda stimuleerib uute valkude sünteesi, mis arvatakse olevat seotud kaltsiumi transportimise protsessiga.

Luu on teine ​​koe, milles kaltsitriool toimib, et mobiliseerida kaltsiumi ringlusse. Kas kaltsitriool võib otseselt stimuleerida luu mineraliseerumist või see põhjustab mineraliseerumist, suurendades kaltsiumi ja fosfaadi taset rakusiseses vedelikus, mis ümbritseb luu, endiselt ebaselge. Kaltsitriooli tsütosooli retseptori valgud luurakkudes on eraldatud.

Akuutse ureemiliste rottide puhul on näidatud, et kaltsitriool stimuleerib soolestiku kaltsiumi imendumist. Luus kaltsitriool koos paratüreoidhormooniga stimuleerib kaltsiumi resorptsiooni; ja neerudes suurendab kaltsitriool kaltsiumi torukujulist reabsorptsiooni.

Kaltsitriool stimuleerib luu resorptsiooni, mille eesmärk on mobiliseerida kaltsiumi ringlusse, kui kaltsiumi soolekrediit puudub. See toime on seotud D-vitamiini rolliga kaltsiumi ja fosfori homöostaasi säilitamisel plasmas. Lisaks võib kaltsitriool omavahel suhelda otseselt osteoblastidega.

Mehhanism, mille abil kaltsitriool toimib neerudele ja rasvumust, jääb ebaselgeks. Tõendid näitavad, et kaltsitriool võib suurendada neerude tubulaarse kaltsiumi reabsorptsiooni. Hiljutised uuringud parathyroidectomized loomade kohta näitavad, et kaltsitrioolil on otsene proksimaalne tupeaktiivne toime, mis reguleerib PTH sekretsiooni paratüroidnäärme kaudu. Tõendid näitavad, et kaltsitriool võib PTH sekretsiooni mõjutada paratüroidnäärme otsese toimega ja võib olla seotud PTH sünteesi ja / või selle sekretsiooni reguleerimisega.

Farmakodünaamika

Calcitriol on D3-vitamiini (kolekaltsiferool) aktiivne vorm. D-vitamiini looduslik või endogeenne manustamine sõltub peamiselt ultraviolettkiirgusest 7-dehüdrokolesterooli ja D3-vitamiini konversiooniks nahas. D3-vitamiin tuleb aktiveerida metaboolselt maksas ja neerudes, enne kui see on oma sihtkudedes täielikult aktiivne. Esialgne muundumine katalüüsitakse maksas sisalduva D3-25-hüdroksülaasi ensüümi vitamiiniga ja selle reaktsiooni saaduseks on 25-hüdroksüvitamiin D3 (kaltsifediool).

Viimane läbib hüdroksüülimist neerukude mitokondrites ja see reaktsioon aktiveeritakse 25-hüdroksü-dyvü-vitamiin D3-1-alfa-hüdroksülaasi abil, et saada D3-vitamiini aktiivset vormi 1, 25-dihüdroksüvitamiin D3 (kaltsitriool).

Kaltsitriooli teadaolevad tegevuspiirkonnad on soolestik ja luu, kuid täiendavad tõendid näitavad, et see mõjutab ka neerud ja paratüroidnääre. Calcitriol on kõige aktiivsem teadaolev D3-vitamiini vorm soolestiku kaltsiumikandjate stimuleerimisel.

Farmakokineetika

Imendumine

Ei ole kohaldatav, kuna CALCIJEX® on süstitav ravim.

Levitamine

Kaltsitriool, kui seda manustatakse boolussüstina, on saadaval kiiresti vereringes. On teada, et D-vitamiini metaboliite transporditakse veres, seotuna spetsiifiliste alfa2-globuliinidega. Kaltsitriooli manustatud annuse farmakoloogiline aktiivsus on umbes 3 kuni 5 päeva.

Ainevahetus

Kaltsitriooli jaoks on kindlaks tehtud kaks metaboolset rada: konverteerimine 1, 24, 25- (OH) 3D3 ja kaltsitroolhappega.

Kliinilistes uuringutes

Demograafia ja proovialase disaini uurimine

Tabel 2. Kliiniliste uuringute kokkuvõte patsientide demograafia kohta hüpokaltseemia ravimisel kroonilise neeru dialüüsi patsientidel

Uuring #ProoviversioonAnnustamine, manustamisviis ja kestusUuringuteemad (N = arv)Keskmine vanus (vahemik)Sugu (% M / F) Rass (% B / C)
CP5691Märgutamata, mitut annust kolmeastmeline uuringAlgannus: 0, 25-1, 0 μg 3 korda nädalas pärast dialüüsi. Annuse suurendamine: iganädalane süvend 0, 25-0, 50 mcg. Maksimaalne annus: 1, 75-4, 0 mcg 3 korda nädalas pärast dialüüsi. Komparaatorit pole: iga patsient oli tema enda kontrolli all Intravenoosne periood 1: eeltöötlus (3 nädalat) 1 periood 2: ravi (4-8 nädalat) 2 periood 3: ravi järel (3 nädalat) 12048, 3 aastat (21-67)Sugu: 55/45 Rass: 75/25
1: D-vitamiini ei ravi.
2: CALCIJEX® manustatakse 3 korda nädalas, pärast hemodialüüsi; 2 kuni 6 nädalat annuse korrigeerimist, seejärel 2 nädalat optimaalses annuses.
Mõisted: B / C = must / kaukaasia; M / F = mees / naine.

Uuringu tulemused

CALCIJEX® (kaltsitriooli süsti) ohutus ja efektiivsus hüpokaltseemia ravimisel patsientidel, kellele tehti hemodialüüsi kroonilise neeruhaiguse korral, uuriti uuringus 1. Kakskümmend patsienti said kaltsitriooli; iga patsiendi annused tiitriti, lähtudes seerumi kaltsiumikreaktsiooni koguhulgast.

Efektiivsuse määramiseks oli esmaseks parameetriks seerumi kaltsiumisisaldus. Samuti mõõdeti ioniseeritud kaltsiumi, fosfori, magneesiumi ja aluselise fosfataasi seerumitaset, et määrata kaltsitriooli mõju nende parameetrite korral, kui neid on. Viimase kahe ravinädala jooksul täheldati oluliselt (p <0, 001) seerumi kaltsiumisisaldust (CaT) 1, 7 ± 0, 2 μg / dl võrreldes eelneva raviperioodi viimase nädalaga, kus CaT vähenes 1, 2 ± 0, 2 mcg / dL (p <0, 001). C-terminaalse paratüreoidhormooni (PTH) seerumi keskmine tase vähenes perioodi 2 jooksul 50% -le eeltöötluseelsetest väärtustest ja taastati eelsoodumuse tasemed perioodi lõpuks 3.

Detailne farmakoloogia

Inimese uuringutes imendub kaltsitriool kiiresti soolestikust. On teada, et D-vitamiini metaboliidid transporditakse veres, seotakse spetsiifilise alfa2-globuliiniga.

Ureemiaga patsientidel võib esineda D-vitamiini suhtes resistentne seisund, kuna neerud ebaõnnestuvad, et viia prekursorid adekvaatselt toimeaineks, kaltsitriooliks.

Viimased aruanded on näidanud, et D-vitamiini analoogid võivad kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel, kellel ei ole neeraldialüüsi, neerufunktsiooni halvenemine.

On leitud, et intravenoosselt või intraperitoneaalselt manustatud kaltsitriool on lihtne ja efektiivne vahend sekundaarse hüperparatüreoidismi pärssimiseks patsientidel, kellele tehakse hemodialüüsi või ambulatoorset peritoneaaldialüüsi.

Toksikoloogia

Äge mürgisus

Kaltsitriooli ägedat mürgisust, mida manustati erinevatel viisidel, uuriti hiirtel ja rottidel. Letaalsed annused on toodud tabelis 3.

Tabel 3: CALCIJEX® äge mürgisus hiirtel ja rottidel, surmaga lõppenud annused

LiigidTeeLD 50 μg / kg
Hiiredintraperitoneaalne1900
suuline1350
subkutaanne145
Rottsubkutaanne66
Määratlus: LD50 = surmav annus, mis suri 50% loomadest.

Toksilisuse esmasteks näideteks oli vähenenud silmakirjalikkus, ataksia, kehatemperatuuri langus ja unisus.

Subakuutne mürgisus

Rott

Neonataalsetele rottidele (15-kuus soo / annus) manustati kaltsitriooli üks kord ööpäevas 14 kuni 16 päeva suukaudsete annuste puhul 0, 0, 06, 0, 19 ja 0, 64 mcg / kg / päevas. Kahe nädala jooksul raviti viis kontrolli, neli väikest annust, kaks keskmist annust ja 15 suurt annust poegade surma. Mõni surm põhjustas annustamisjuhtumitest, kuid enam kui pooled surmajuhtudest suurtes doosides olid ravimiga seotud. Veel 6 suurt annust poegad surid 7-nädalase taastumisperioodi jooksul. Narkootikumidega seotud surmad põhjustasid metastaatilise kaltsifikatsiooni üksi või kombineerituna võõrutamisest tingitud stressiga.

Paljud suured annused poegi olid teistes rühmas oluliselt väiksemad kui kutsikad, neil olid subkutaansed valged laigud peas ja alaselgusel ning tekkisid väljaulatuvad jäsemed ja nende seerumi kaltsiumisisaldus oli suurem kui kontroll. Metastaatilise kaltsifikatsiooni peegeldavad bruto- ja histoloogilised muutused esines mitmes organis, sealhulgas neerudes ja südames. Kõige järjektiivsem histoloogiline kahjustus oli nefrokaltsinoos.

Mõnikord pärast lõplikku ravi ei uuritud väikeses annuses poegadel märkimisväärseid toksilisuse tunnuseid, kuid pärast 7-nädalast "taastumisperioodi" uuritud 3-l 8-l väikese annusega loomal ilmnes minimaalne neerude kaltsifikatsioon. Täheldatud toimeid peeti täielikult tingitud hüperkaltseemia esilekutsumisest eelnevalt normokaltseemilistes loomades.

Neonataalseid rotte (15 / sugu / annus) manustati 14 ... 16 järjestikuse päeva jooksul intramuskulaarselt üks kord päevas kaltsitriooliga annustes 0, 0, 13, 0, 38 ja 1, 28 mkg / kg päevas. Enamik loomi surmiti pärast viimast ravi, kuid mitmed poegad jäid 7-nädalaseks taastumisperioodiks.

Kahe nädala raviperioodil surid üks kontroll, üks keskannus ja kaks suurt annust poegade; "taastumisperioodil" suri kuus täiendavat keskmise annuse ja seitse täiendavat suure annuse poegade surma. Narkootikumidega seotud surmad põhjustasid metastaatilise kaltsifikatsiooni või neerutundurneekroosi.

Suu annustes 1, 28 mkg / kg / päevas täheldati peapöörites pealispinnal paiknevaid valgeid ja nahale sattunud jäsemeid. Kõikide rühmade meeste kehakaal oli märkimisväärselt väiksem kui kontrollimehhanism. Kaltsitriooli saanud seerumi kaltsiumisisaldus oli kõigil loomadel kaltsitriooli saanud.

Üldised patoloogilised muutused hõlmasid valged laigud vereplasmas maksa, südame ja diafragma vahel. Metastaatiline kaltsifikatsioon oli kõigi ravigruppide peamine raviga seotud histoloogiline kahjustus. Südamepuude, koronaarsüsteemi ja hingamisteede seiret jälgiti pidevalt nefrokaltsinoosi, mao mineraliseerumise ja kaltsiumi ladestumist. Kaltsiumisisalduse jäägid olid taaskasutatavate loomade kudedes kergemad.

Ratsid (10 / sugu / annus) süstiti intramuskulaarselt kaltsitriooli sisaldusega annustes 0, 01, 0, 03, 0, 13 ja 0, 64 mcg / kg päevas 14 päeva jooksul. Annustamisgrupid koosnesid 10 meest ja 10 naist. Uuringus oli uuringu ajal kuus surma 0, 64 μg / kg / päevas. 0, 13 ja 0, 64 μg / kg / päevas täheldatud nähtavateks toksilisuse nähtudeks oli hõivatud hingamine, motoorne aktiivsus, sarvkesta hägusus, vähenenud defekatsioon ja kaltsiumisisalduse suurenemine seerumis.

Vere uurea lämmastiku (BUN) tõus ja üldise seerumi valgu ja kaaliumi, kehakaalu ja toidu tarbimise vähenemine täheldati 0, 64 mcg / kg / päevas. Leitud mikroskoopilised kahjustused hõlmasid müokardi kiude kaltsifikatsiooni, koronaararterite ja aordiaarterite arterioskleroosi, nefrolitiaasi, mao ja jämesoole kaltsifikatsiooni ja hüpoplaasiat. Ainuke histopatoloogiline muutus, mida täheldati 0, 03 ja 0, 13 mkg / kg / päevas, oli fusioonide suurenemine võõrkehade suured kotikulised rakud. Verejooksu hüpoplaasiat peeti tingitud suurest stressist, mis oli tingitud nõrgenemisest ja võimalikust tõsistest elektrolüütide muutustest. Autorid ei pidanud vaatlema sarvkesta hägusust, kuna nad olid ravimiga seotud. Maksimaalne talutav annus oli selles uuringus 0, 03 μg / kg / päevas.

Immuunsetele rottidele (10-kuus / annus) manustati kaltsitriooli üks kord päevas vähemalt kuuenädalaseks päevaks alates 15. sünnitusjärgsest päevast. Annustes 0, 0, 02, 0, 06 ja 0, 20 μg / kg / päevas ei täheldatud mingeid tõendeid kaltsitriooli manustamisest tingitud toksilisuse kohta märgiti. Nende loomade puhul määrati "mittetoimivuse" tase 0, 20 μg / kg / päevas.

Koer

Koerad (3 / sugu / annus) süstiti intramuskulaarselt kaltsitriooli sisaldusega annustes 0, 0, 0, 02, 0, 06 ja 0, 21 mcg / kg päevas 14 päeva jooksul. Uuringus ei olnud surmajuhtumeid. Tahk, dehüdratsioon, vähenenud aktiivsus, silma sattumine, kehakaalu vähenemine ja toidu tarbimine täheldati 0, 06 ja 0, 21 μg / kg / päevas. Kaks suuremat annustamistase (0, 06 ja 0, 21 μg / kg / päevas) täheldati oluliselt kõrgemat seerumi kaltsiumi taset. Kaltsiumi sadestumine ei olnud kudedes mingil doositasemel. Seetõttu peeti selles uuringus maksimaalse talutava annuse annuseks 0, 02 μg / kg / päevas.

Mutageensus ja kantserogeensus

Amesi meetodil uuritud mutageensust ei ilmnenud. Leiti, et Salmonella tüvele mutageenne kontsentratsioon on kuni 1000 μg.

Kaltsitriooli kantserogeensuse potentsiaali hindamiseks pole loomadel läbi viidud pikaajalisi uuringuid.

Reproduktsioon ja teratoloogia

Viljakus ja üldine reproduktiivtoime

Kaltsitriooli manustati suu kaudu isastele rottidele 60 päeva enne paaritamist ja emastele rottidele (24 annust) 14 päeva jooksul enne paaritamist kuni emasloomade tapmiseni kas raseduse 13. päeval või imetamise päeval 21. Katsetatud annused olid 0, 002, 0, 08 ja 0, 30 μg / kg / päevas. Puudub kahjulik mõju viljakusele ega vastsündinu arengule. Kõik F0 põlvkonna loomad elasid. Tehti järeldus, et selle uuringu tingimustes ei täheldatud kaltsitriooli annustes kuni 0, 30 mkg / kg / päevas kas reproduktiivsetest parameetritest ega beebidele iseenesest kahjulikku toimet.

Teratoloogia

Rasedatel rottidel (20 / annus) suukaudselt manustati kaltsitriooli raseduspäevast 7 kuni raseduspäevani 15. Testitud annused olid 0 (kontroll), 0, 02, 0, 08 ja 0, 30 mcg / kg päevas. Loendati looteid, implantaatsioone ja resorptsioonisaite. Loode kaaluti ja uuriti väikeste kõrvalekallete tõttu. Üks kolmandik looteid igas pesakonnas uuriti vistseraalsete kõrvalekallete korral, luukude hindamiseks valmistati kaks kolmandikku kõigist pesakondadest.

Emade kehakaalu suurenemine oli oluliselt vähenenud vanarauas, kes said 0, 3 μg / kg / päevas. Igas katsetatud annuses ei täheldatud mingeid bioloogiliselt olulisi kõrvaltoimeid roti embrüo või loote arengule. Puudusid tõendid selle kohta, et kaltsitriool rottidel oli teratogeenne.

Kaltsitriool manustati suu kaudu rasedatele küülikutele alates raseduspäevast 7. päevast kuni raseduspäevani 18. Katsetatud annused olid vastavalt 0, 0.02, 0.08 ja 0.30 mcg / kg päevas vastavalt 31, 16, 15 ja 16 küülikule. Registreeriti elusate või surnud beebide, resorptsioonikohtade, korpora-lutea ja implantatsioonikohtade arv. Looteid uuriti välistest kõrvalekalletest, skleerusid vistseraalsete kõrvalekallete kontrollimiseks ja skeleti hindamiseks ette valmistatud lootele.

Suure annusega imetamise ajal täheldati märgatavat kehakaalu langust; 3 suurtes annustes loomad surid (2 ilmselt hüpervitaminoosi D tõttu). Keskmine allapanu suurus vähenes ja resistentsus sagedus suurte annuste puhul suurenenud. Kuigi need ei ole statistiliselt olulised, pidasid autorid neid muudatusi bioloogiliselt oluliseks. Suurema annuse korral vähenes oluliselt elujõuliste poegade osakaal, kes elas 24 tundi inkubeerimist. Selle annuse korral oli keskmine loote kehakaal ka pisut väiksem. Kuigi välise, vistseraalse ja skeletiarvu kõrvalekallete üldine esinemissagedus oli kõigis rühmades võrreldav, oli kõigil 0.08 ja 0.30 mcg / kg rühmadel üks kogu pesakond mitme välise väärarengu. Need väärarengud hõlmasid avatud keskmise pikkusega luude ja pikkade luudega ning lühendatud ribidega 6 suurte annustega looteid. Neist kõrvalmõjudest olid 9 avatud sümptomitega keskmised annused ja avatud silmalau, pikendatud luud ja lühenenud ribid. Autorid jõudsid järeldusele, et kuigi kaasatud madala esinemissagedusega pesakondi, selge annuse-vastuse puudumine ja statistiliselt olulise puudumise tõttu oli see ebakindel, et need kõrvalekalded olid seotud kaltsitriooli manustamisega, ei saanud seda võimalust diskonteerida.

Perinaalsed ja postnataalsed uuringud

Rasedatele rottidele manustati suukaudselt kaltsitriooli (20 / annus) rinnapiimaga 15. päevast kuni rinnapiima 21. päevani. Katsetatud annused olid 0, 0, 02, 0, 08 ja 0, 30 mcg / kg päevas. Hüperkaltseemiat ja hüpofosfateemiat täheldati vanematel, kes said 0, 08 ja 0, 30 μg / kg / päevas. Pärast poegimist sündinud 21-päevast poegadel võetud seerumit oli hüperkaltseemiline nii keskmise kui suure annuse rühmades. Lisaks sellele ei täheldatud katsetatud annustes kahjulikku toimet reproduktsioonile ega kasvu ja elulemust.

Eriuuringud

Veenide ärrituse uuring

Kaltsitriool manustati küülikutel intravenoosselt kõrvaveeni annustes 5 μg / kg, mis on 10 korda suurem kui kavandatav maksimaalne annus. Leiti, et kaltsitriool ei ole veenide ärritav.

Patsientide informatsioon

CALCIJEX®
(kaltsitriool) süstimine

KÄESOLEVA RAVIMI KOHTA

Mis ravimit kasutatakse:

  • Hüpokaltseemia (madal kaltsiumi sisaldus) ravi patsientidel, kellel läbib kroonilist neerude dialüüsi.

Mida see teeb:

CALCIJEX® aitab reguleerida kaltsiumi taset veres.

Kui seda ei tohiks kasutada:

Te ei tohiks CALCIJEX®-i kasutada, kui:

  • on kaltsitriooli või D-vitamiini või selle analoogide ja derivaatide või mis tahes CALCIJEX®-ravi mittesuruvate koostisainete suhtes allergilised
  • kõrge kaltsiumi tase (hüperkaltseemia)
  • on kõrge D-vitamiini sisaldus (D-vitamiini toksilisus).

Mis ravim koostisaineks on:

kaltsitriool

What the important non-medicinal ingredients are:

Anhydrous dibasic sodium phosphate, edentate disodium, monobasic sodium phosphate monohydrate, polysorbate 20, sodium ascorbate, sodium chloride.

Millised ravimvormid seda annavad?

CALCIJEX® is supplied in 1 mL ampoules containing 1 mcg or 2 mcg of calcitriol.

HOIATUSED JA HOIITUSED

BEFORE you use CALCIJEX® talk to your doctor or pharmacist if:

  • you are allergic to vitamin D or to any ingredient of CALCIJEX®
  • you are on digitalis
  • you are pregnant or nursing
  • you are taking other vitamin D product or its derivatives.

The safety and effectiveness of CALCIJEX® in children under 18 years of age have not been established.

KÄESOLEVA RAVIMI SUHTED

Drugs that may interact with CALCIJEX® include:

  • digitalis
  • anti-seizure medications (eg, diphenylhydantoin and barbiturates)
  • antacids containing magnesium
  • corticosteroids
  • thiazide diuretics (eg, hydrochlorothiazide)

KÄESOLEVA RAVIMI SUURENDAMINE

The effectiveness of CALCIJEX® therapy is based on the assumption that each patient is receiving an adequate daily intake of calcium.

To ensure that each patient receives an adequate daily intake of calcium, the physician may either prescribe a calcium supplement or instruct the patient in appropriate dietary measures.

Tavaline annus:

The dose will be decided by your doctor and be given through a catheter three times per week at the end of hemodialysis. You should also take your prescribed daily dose of calcium and follow the instructions on diet and supplement intake.

Üleannustamine:

If you think you have been given more CALCIJEX® than you should have, talk to your doctor or nurse or contact a poison control center.

Kõrvaltoimed ja mida teha nende kohta

The most common side effect of CALCIJEX® is hypercalcemia (high calcium levels).

Early symptoms (within first few months of use of drug) of hypercalcemia and vitamin D toxicity include: weakness, headache, feeling sleepy, nausea, irregular heart beat, excessive thirst, vomiting, dry mouth, constipation, abdominal pain, loss of appetite, discomfort or unpleasant sensation in the upper abdomen, muscle pain, bone pain, and metallic taste.

Late symptoms (with continued (chronic) use of drug): too much protein in your urine, loss of appetite, feeling indifferent or lack of emotion, abnormal heart beat, swelling or infection near your eyelid, decreased sex drive, loss of water/not enough water in your body, abnormal changes in bone and muscle development, deposit of calcium salt in tissues, excessivenitrogen in your urine, elevated liver function tests, high cholesterol, high blood pressure, feeling too hot, too much calcium in your kidneys, needing to urinate at night, inflammation of the pancreas, sensitivity to light, excessive thirst, increased need to urinate, itching, loss of contact with reality, runny nose, changes in sensation such as pain, touch, pressure and temperature sensation, urinary tract infections, and weight loss.

If these side effects do not go away or if you experience other side effects which are not listed above, talk to your doctor right away.

RASKED SIDE-MEETMED, KUIDAS TULEB NENDE KASUTAMISEKS JA MIDA TEOSTATAKSE

Symptom/effect
Rääkige oma arsti või apteekriga Ärge võtke ravimit ja võtke ühendust oma arsti või apteekriga
Ainult raskeKõikidel juhtudel
Commonelevated blood calcium
allergic reactions such as:
- hives
- difficulty breathing
- rapid drop in blood pressure
dehydration such as:
- lightheadedness
- dizziness
- weakness
- dry mouth
- increased thirst
- decreased production of urine

This is not a complete list of side effects. For any unexpected effects while taking CALCIJEX®, contact your doctor or pharmacist.

KUIDAS IT SÄILITADA

Store between 15 and 25°C. Kaitse valguse eest.

ARUANDLUS PÕHJUSTATUD SIDEEEGA

Võite teatada Kanada tervisekaitsenuprogrammi võimalike arvatavate kõrvaltoimete kohta, mis on seotud tervisetoodete kasutamisega, järgmiste kolmel viisil:

  • Report on line at:
  • www.healthcanada.gc.ca/medeffect
  • Helista tasuta numbril 1-866-234-2345
  • Viia läbi Kanada Kannete valvsuse aruande vorm ja:
    • Fax toll-free to 1-866-678-6789
    • Kirja saatmine: Kanada valvsuse programm
      Health Canada Postal Locator 0701D
      Ottawa, ON K1A 0K9

Postage paid labels, Canada Vigilance Reporting Form and the adverse reaction reporting guidelines are available on the MedEffectTM Canada Web site at //www.healthcanada.gc.ca/medeffect

MÄRKUS. Kui te vajate kõrvalnähtude haldamisega seotud teavet, pöörduge oma tervishoiutöötaja poole. Kanali ettevaatamatusprogramm ei paku meditsiinilist abi.

Populaarsed Kategooriad