Blincyto

Anonim

Blincyto (blinatumomab) süstimiseks on bispetsiifiline CD19-suunaline CD3 T-rakkude aktiivaine, mis on näidustatud Philadelphia kromosoom-negatiivse retsidiivse või refraktaarse B-rakulise prekursori ägeda lümfoblastilise leukeemia (ALL) raviks. Blincyto levinud kõrvaltoimete hulka kuuluvad:

  • palavik
  • peavalu
  • jäsemete turse
  • iiveldus
  • treemor
  • lööve
  • kõhukinnisus
  • palavik, millega kaasneb madal valgevereliblede arv (palavikuline neutropeenia) ja
  • madal vere kaaliumisisaldus (hüpokaleemia)
  • aneemia
  • vereliistakute madal tase veres
  • madal valgete vereliblede arv
  • ebaregulaarsed südamelöögid (arütmia)
  • kõhulahtisus
  • kõhuvalu
  • oksendamine
  • väsimus
  • külmavärinad
  • valu rinnus
  • infektsioonid
  • kaalutõus
  • isutus vähenenud
  • seljavalu
  • jäsemete valu
  • luuvalu
  • liigesevalu
  • pearinglus
  • unetus
  • köha
  • õhupuudus
  • nina veritsus
  • kõrge või madal vererõhk (hüpertensioon või hüpotensioon)

Hospitaliseerimine on soovitatav esimese tsükli esimese 9 päeva jooksul ja Blincyto ravi teise tsükli esimesed kaks päeva. Üks Blincyto ravi tsükkel sisaldab 4-nädalast pidevat intravenoosset infusiooni, millele järgneb 2-nädalane ravivaba intervall. Blincyto võib toimida koos varfariini, tsüklosporiiniga või teiste ravimitega. Informeerige oma arsti kõiki ravimeid ja toidulisandeid, mida te kasutate. Raseduse ajal tuleb Blincyto't manustada ainult ettekirjutuse korral. See võib kahjustada looteid. Blincyto rinnapiima ei ole teada. Imetamine Blincyto kasutamise ajal ei ole soovitatav.

Meie südame Blincyto (blinatumomab) kõrvaltoimete Narkootikumide Keskus pakub selle ravimi kasutamisel võimalike kõrvaltoimete kohta terviklikku ülevaadet olemasolevatest ravimiteavetest.

See ei ole täielik kõrvaltoimete nimekiri ja teised võivad esineda. Helistage oma arstile meditsiinilise abi saamiseks kõrvaltoimete kohta. Võite FDA-le teatada kõrvaltoimetest 1-800-FDA-1088-st.

KÕRVALMÕJUD

Järgnevad kõrvaltoimed on üksikasjalikumalt kirjeldatud märgistuse teistes osades:

  • Tsütokiinide vabastamise sündroom (vt HOIATUSED JA JUHISED )
  • Neuroloogilised mürgisused (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )
  • Infektsioonid (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )
  • Kasvaja lüüsi sündroom (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )
  • Neutropeenia ja febriilne neutropeenia (vt HOIITUSED JA HOIITUSED )
  • Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )
  • Maksaensüümide aktiivsuse tõus (vt HOIATUSED JA JUHISED )
  • Pankreatiit (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )
  • Leukoentsefalopaatia (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )

Kliiniliste uuringute kogemus

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi väga erinevates tingimustes, ei saa ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi peegeldada praktikas täheldatud määrasid.

MRD-positiivne B-rakkude prekursor ALL

BLINCYTO ohutust MRD-positiivse B-rakulise prekursori ALL-iga patsientidel hinnati kahes kliinilises uuringus, kus 137 patsienti raviti BLINCYTO-ga. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 45 aastat (vahemikus 18-77 aastat).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 20%) olid püreksia, infusiooniga seotud reaktsioonid, peavalu, infektsioonid (patogeen ei ole täpsustatud), värisemine ja külmavärinad. Tõsiseid kõrvaltoimeid teatas 61% patsientidest. Kõige sagedasemad rasked kõrvaltoimed (≥ 2%) olid püreksia, treemor, entsefalopaatia, afaasia, lümfopeenia, neutropeenia, üleannustamine, seadusega seotud infektsioon, krambid ja stafülokokk. 64% -l patsientidest täheldati 3. või kõrgema klassi kõrvaltoimeid. Ravi katkestamine kõrvaltoimete tõttu tekkis 17% -l patsientidest; Neuroloogilised sündmused olid sagedamini teatatud ravi katkestamise põhjused. 30 päeva jooksul pärast BLINCYTO-ravi lõppu (ebatüüpiline kopsupõletik ja subduralne hemorraagia) tekkisid kaks surmaga lõppenud kõrvaltoimet.

Tabelis 9 on kokku võetud kõrvaltoimed, mis esinesid ≥ 10% esinemissageduse korral igas klassis või ≥ 5% esinemissageduse puhul 3. või kõrgemal tasemel.

Tabel 9. Kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli ≥ 10% Haiguse esinemissagedus või ≥ 5% Haigestumus 3. või kõrgemal tasemel BLINCYTO-ravi saanud patsientidel, kellel oli MRD-positiivne B-rakuline prekursor ALL (N = 137)

KõrvaltoimeKõik hinne *
n (%)
• 3. aste
n (%)
Vere ja lümfisüsteemi häired
Neutropeenia 121 (15)21 (15)
Leukopeenia 219 (14)13 (9)
Trombotsütopeenia 314 (10)8 (6)
Südame häired
Arütmia 417 (12)3 (2)
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Pireksia 5125 (91)9 (7)
Külmavärinad39 (28)0 (0)
Infektsioonid ja infestatsioonid
Infektsioonid - patogeen ei ole täpsustatud53 (39)11 (8)
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused
Infusiooniga seotud reaktsioon 6105 (77)7 (5)
Uuringud
Immunoglobuliinide vähenemine 725 (18)7 (5)
Kaal suurenes14 (10)1 (<1)
Hüpertransaminaemia 813 (9)9 (7)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Seljavalu16 (12)1 (<1)
Närvisüsteemi häired
Peavalu54 (39)5 (4)
Treemor 943 (31)6 (4)
Aphasia16 (12)1 (<1)
Pearinglus14 (10)1 (<1)
Entsefalopaatia 1014 (10)6 (4)
Psühhiaatrilised häired
Unetus 1124 (18)1 (<1)
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Köha18 (13)0 (0)
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Lööve 1222 (16)1 (<1)
Vaskulaarsed häired
Hüpotensioon19 (14)1 (<1)
* NCI-le põhinev klassifitseerimine häireteta sündmuste (CTCAE) üldine terminoloogia versioon 4.0
1 Neutropeenia hõlmab febriilset neutropeeniat, neutropeeniat ja neutrofiilide arvu vähenemist
2 Trombotsütopeenia sisaldab trombotsüütide arvu vähenemist ja trombotsütopeeniat
3 Leukopeenia sisaldab leukopeeniat ja valgete vereliblede arvu vähenemist
4 Arütmia hõlmab bradükardiat, sinusiitärütmiat, siinuse bradükardiat, siinuse tahhükardiat, tahhükardiat ja ventrikulaarset ekstsüsteeriumituid
5 Pireksia sisaldab kehatemperatuuri ja püreksiat
Infusiooniga seotud reaktsioon on kombineeritud termin, mis sisaldab mõistet "infusiooniga seotud reaktsioon" ja järgmisi esinemissagedusi, mis esinesid 48 tunni jooksul pärast infusiooni, ja sündmus kestis ≤ 2 päeva: tsütokiini vabanemise sündroom, silma turse, hüpertensioon, hüpotensioon, müalgia, periorbitaalne turse, üldine pruritus, püreksia ja lööve
7 Immuunglobuliinide vähenemine sisaldab vere immunoglobuliini A vähenemist, vere immunoglobuliini G vähenemist, vere immunoglobuliini M vähenemist, hüpogammaglobulineemia, hüpoglubulinoemiat ja immunoglobuliini vähenemist
8 Hüpertransaminaemia sisaldab alaniini aminotransferaasi suurenemist, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemist ja maksaensüümide aktiivsuse tõusu
9 Treemor sisaldab olulist värina, tahtluse treemorit ja värisemist
10 Encefalopaatia hõlmab kognitiivset häiret, depressioonitaset, tähelepanuhäireid, entsefalopaatiat, letargiat, leukoentsefalopaatiat, mäluhäireid, unisust ja toksilist entsefalopaatiat
11 Unetus sisaldab esialgset unetust, unetust ja lõplikku unetust
12 Lööve sisaldab dermatiitkontakte, ekseemi, erüteemi, löövet ja löövet makulopapulaarset

$config[ads_text5] not found$config[ads_text6] not found

Täiendavad kõrvaltoimed MRD-positiivse ALL-iga patsientidel, kes ei vastanud tabelis 9 toodud künniskriteeriumidele, olid:

Vere ja lümfisüsteemi häired: aneemia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: perifeersed ödeemid, valu ja valu rindkeres (sealhulgas valu rinnus ja lihas-skeleti valu rinnus)

Maksa ja sapiteede häired: vere bilirubiini tõus suurenes

Immuunsüsteemi häired: ülitundlikkus ja tsütokiini vabanemise sündroom

Infektsioonid ja infestatsioonid: viiruslikud nakkushaigused, bakteriaalsed nakkushaigused ja seeninfektsioonid

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused: ravivigade ja üleannustamise korral (sealhulgas üleannustamine ja juhuslik üleannustamine)

Uuringud: vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: jäsemevalu ja luuvalu

Närvisüsteemi häired: krambid (sealhulgas krambid ja generaliseerunud toonilis-klooniline krambihoog), kõnehäired ja hüpesteesia

Psühhiaatrilised häired: segasusseisund, desorientatsioon ja depressioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: õhupuudus ja produktiivne köha

Vaskulaarsed häired: hüpertensioon (sealhulgas vererõhu tõus ja hüpertensioon), õhetus (sealhulgas õhetus ja kuumahood) ja kapillaaride lekke sündroom

Philadelphia kromosoom-negatiivne arenenud või refraktaarne B-rakkude prekursor ALL

Allpool kirjeldatud ohutusandmed kirjeldavad BLINCYTO kokkupuudet randomiseeritud, avatud ja aktiivselt kontrollitud kliinilises uuringus (TOWER uuring), milles 376 Philadelphia kromosoom-negatiivset retsidiveeruvat või tulekindlat B-rakulist prekursorit ALL raviti 376-l BLINCYTO'ga (n = 267) või standardse ravi (SOC) kemoteraapia (n = 109). BLINCYTOga ravitud patsientide keskmine vanus oli 37 aastat (vahemikus 18 ... 80 aastat), 60% olid mehed, 84% olid valged, 7% olid aasia, 2% olid mustad või afroameediumlased, 2% olid indiaani või Alaska native, ja 5% olid mitu / muud.

BLINCYTO grupi kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 20%) olid nakkused (bakteriaalsed ja patogeenid määratlemata), püreksia, peavalu, infusiooniga seotud reaktsioonid, aneemia, febriilne neutropeenia, trombotsütopeenia ja neutropeenia. Tõsiseid kõrvaltoimeid teatas 62% patsientidest. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 2%) olid febriilne neutropeenia, püreksia, sepsis, kopsupõletik, üleannustamine, septiline šokk, CRS, bakteriaalne sepsis, seadmega seotud nakkus ja baktereemia. 87% -l patsientidest täheldati 3. või kõrgema klassi kõrvaltoimeid. Ravi katkestamine kõrvaltoimete tõttu tekkis 12% -l BLINCYTO-ga ravitud patsientidest; Neuroloogilised sündmused ja infektsioonid olid sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise põhjused. Survinuid kõrvaltoimeid esines 16% patsientidest. Enamik surmaga lõppenud sündmustest olid nakkused.

BLINCYTOga ravitud patsientidel esimese ravitsükli ajal ilmnenud kõrvaltoimed, mis esinesid ≥ 10% esinemissagedusega iga klassi puhul või ≥ 5% 3. või 3. astme esinemissagedusega, on tabelis 10 toodud.

Tabel 10: kõrvaltoimed, mis esinesid ≥ 10% -l esinemissagedusega ükskõik millises astmes või ≥ 5% esinemissagedusega 3. või kõrgemal tasemel BLINCYTOga ravitud patsientidel teraapia esimeses tsüklis

Kõrvaltoime BLINCYTO
(N = 267)
Hoolduse (SOC) kemoteraapia standard
(N = 109)
Kõik hinne *
n (%)
• 3. aste
n (%)
Kõik hinne *
n (%)
• 3. aste
n (%)
Vere ja lümfisüsteemi häired
Neutropeenia 184 (31)76 (28)67 (61)61 (56)
Aneemia 268 (25)52 (19)45 (41)37 (34)
Trombotsütopeenia 357 (21)47 (18)42 (39)40 (37)
Leukopeenia 421 (8)18 (7)9 (8)9 (8)
Südame häired
Arütmia 537 (14)5 (2)18 (17)0 (0)
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Püreksia147 (55)15 (6)43 (39)4 (4)
Turse 648 (18)3 (1)20 (18)1 (1)
Immuunsüsteemi häired
Tsütokiini vabanemise sündroom 737 (14)8 (3)0 (0)0 (0)
Infektsioonid ja infestatsioonid
Infektsioonid - patogeen ei ole täpsustatud74 (28)40 (15)50 (46)35 (32)
Bakteriaalsed nakkushaigused38 (14)19 (7)35 (32)21 (19)
Viiruslikud nakkushaigused30 (11)4 (1)14 (13)0 (0)
Seennakkushaigused27 (10)13 (5)15 (14)9 (8)
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused
Infusiooniga seotud reaktsioon 879 (30)9 (3)9 (8)1 (1)
Uuringud
Hüpertransaminaemia 940 (15)22 (8)13 (12)7 (6)
Närvisüsteemi häired
Peavalu61 (23)1 (<1)30 (28)3 (3)
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Lööve 1031 (12)2 (1)21 (19)0 (0)
* Kõrvalnähtude (CTCAE) versioon 4.0 NCI-le põhinev hindamine
1 Neutropeenia hõlmab agranulotsütoosi, febriilset neutropeeniat, neutropeeniat ja neutrofiilide arvu vähenemist
2 Aneemia hõlmab aneemiat ja hemoglobiini vähenemist
3 Trombotsütopeenia sisaldab trombotsüütide arvu vähenemist ja trombotsütopeeniat
Leukopeenia sisaldab leukopeeniat ja valgete vereliblede arvu vähenemist
5 Arütmia hõlmab arütmiat, kodade virvendust, kodade kõhulahtisust, bradükardiat, siinuse bradükardiat, sinus tahhükardiat, supraventrikulaarset tahhükardiat ja tahhükardiat
6 Edema hõlmab näo turset, vedelikupeetust, turset, perifeerset turset, perifeerset turset ja turse nägu
Tsütokiini vabanemise sündroom hõlmab tsütokiini vabanemise sündroomi ja tsütokiinide tormit
Infusiooniga seotud reaktsioon on kombineeritud termin, mis sisaldab termini "infusiooniga seotud reaktsioon" ja järgmisi esinemissagedusi, mis esinesid 48 tunni jooksul pärast infusiooni, ja sündmus kestis ≤ 2 päeva: püreksia, tsütokiini vabanemise sündroom, hüpotensioon, müalgia, äge neerukahjustus, hüpertensioon ja erütematoosne lööve
9 Hüpertransamiinemia hõlmab alaniini aminotransferaasi suurenemist, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõusu, maksaensüümide aktiivsuse tõusu ja transaminaaside aktiivsuse suurenemist
10 Lööve sisaldab erüteemi, lööve, erütematoosne lööve, üldine lööve, makulaarne lööve, makulopakulaarne lööve, pruritus, naha eksfoliatsioon ja toksiline nahalööve.

Valitud laboratoorsed kõrvalekalded halvenevad algtaseme 0-2 tasemest kuni raviga seotud maksimaalse klassini 3-4 ravi esimese tsükli jooksul on toodud tabelis 11.

Tabel 11. Valitud laboratoorsete kõrvalekallete halvenemine algtaseme 0-2 tasemest kuni raviga seotud maksimaalse klassini 3-4 * teraapia esimeses tsüklis

BLINCYTO 3. või 4. aste (%)SOC Keemoteraapia 3. või 4. klass (%)
Hematoloogia
Lümfotsüütide arvu vähenemine8083
Valgevererakkude arvu vähenemine5397
Hemoglobiini vähenemine2943
Vähenenud neutrofiilide arv5768
Trombotsüütide arvu vähenemine4785
Keemia
Suurenenud ALAT1111
Suurenenud bilirubiin54
Suurenenud AST84
* Hõlmab ainult neid patsiente, kellel oli ravi esmakordsel kasutamisel nii algtaseme kui ka vähemalt üks laborimõõde.

Relatiivse või refraktaarse B-rakkude prekursor ALL

Muud olulised kõrvaltoimed, mis tekkisid kombineeritud retsidiveerunud või tulekiviga B-rakkude prekursorist Kõigil uuringutel olid:

Vere ja lümfisüsteemi häired: lümfadenopaatia, hemofaagiline histiotsütoos ja leukotsütoos (sealhulgas leukotsütoos ja valgete vereliblede arvu suurenemine)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: külmavärinad, valu rinnus (sealhulgas ebamugavustunne rinnus, valu rinnus, lihas-skeleti valu rinnus ja mittesüdame valu rinnus), valu, kehatemperatuuri tõus, hüpertermia ja süsteemne põletikureaktsiooni sündroom

Maksa ja sapiteede häired: hüperbilirubineemia (sealhulgas bilirubiinisisalduse suurenemine ja hüperbilirubineemia)

Immuunsüsteemi häired: ülitundlikkus (sealhulgas ülitundlikkus, anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, allergiline dermatiit, ravimipurse, ravimite ülitundlikkus, multiformne erüteem ja urtikaaria)

Vigastus, mürgistus ja protseduurilised tüsistused: ravivigade ja üleannustamise korral (sealhulgas üleannustamine, ravivigade ja juhusliku üleannustamise korral)

Uuringud: kehakaalu suurenemine, immunoglobuliinide vähenemine (sealhulgas immunoglobuliinide vähenemine, vere immunoglobuliini A vähenemine, vere immunoglobuliini G vähenemine, vere immuunglobuliini M vähenemine ja hüpogammaglubulinoemia), vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine ja hüpertransaminaemia

Ainevahetus- ja toitumishäired: tuumori lüüsi sündroom

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: seljavalu, luuvalu ja jäsemevalu

Närvisüsteemi häired: värisemine (tremor puhkemine, tahtluse treemor, esmane treemor ja treemor), teadvuse seisund (sealhulgas teadvuse seisund, teadvuse taseme langus, tähelepanu häired, letargia, vaimse seisundi muutused, stuupor ja unisus), pearinglus, mäluhäired, krambid (sealhulgas krambid ja atooniline krambihood), afaasia, kognitiivsed häired, kõnehäired, hüpesteesia, entsefalopaatia ja kraniaalsete närvide häired (trigeminaalne neuralgiat, kolmiknärvi häire, kuues närvide paralüüs, kraniaalnärvi häire, näo närv häire ja näo paresis).

Psühhiaatrilised häired: unetus, disorientatsioon, segasusseisund ja depressioon (sealhulgas depressioon, depressioon, enesetapumõtted ja lõpetatud suitsiid)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: düspnoe (sealhulgas äge hingamispuudulikkus, hapnik, hingeldus, hingamispuudulikkus, respiratoorne distress, bronhospasm, bronhide hüperreaktiivsus, tahhüpnea ja hingeldus), köha ja produktiivne köha

Vaskulaarsed häired: hüpotensioon (sealhulgas vererõhu langus, hüpotensioon, hüpovoleemiline šokk ja vereringe kollaps), hüpertensioon (sealhulgas vererõhu tõus, hüpertensioon ja hüpertensiivne kriis), õhetus (sealhulgas õhetus ja kuumahood) ja kapillaaride lekke sündroom

Turustamisjärgne kogemus

BLINCYTO kasutamise ajal postapprovali kasutamisel on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid. Kuna need reaktsioonid on vabatahtlikult teatatud ebakindla suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või luua põhjuslik seos ravimite kokkupuutega.

  • BLINCYTO't manustanud kombinatsioonis deksametasooniga on täheldatud surmaga lõppevat pankreatiiti (vt HOIATUSED JA KOHUSTUSED).

Immunogeensus

Nagu kõigi terapeutiliste valkude puhul, on ka immunogeensuse potentsiaal. BLINCYTO immunogeensust on hinnatud siduvate blinatumomab-vastaste antikehade avastamiseks kas elektrokeemiluminestsentsi tuvastamise tehnoloogiaga (ECL) või ensüümseotud immunosorbentanalüüsi (ELISA) skriinimisanalüüsiga. Patsientidel, kelle seerumid olid skriinimisanalüüsi tulemusena positiivsed, tehti neutraalsete antikehade tuvastamiseks in vitro bioloogiline analüüs.

Kliinilistes uuringutes oli BLINCYTO-ga ravitud patsientidel blinatumomab-vastaste antikehade seondumisest positiivne vähem kui 2%. Patsientidelt, kellel tekkisid blinatumomab-vastased antikehad, oli 7-l 9-st (78%) in vitro neutraliseeriv aktiivsus. Blinatumomab-vastane antikeha moodustamine võib mõjutada BLINCYTO farmakokineetikat.

Kui kahtlustatakse kliiniliselt olulise efektiga blinatumomab-vastaste antikehade moodustumist, pöörduge Antikeha testimise arutamiseks Amgeni juures 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436).

Blinatumomab-vastaste antikehade tuvastamine sõltub suurel määral testi tundlikkusest ja spetsiifilisusest. Lisaks võib analüüsis esineva antikeha (sealhulgas neutraliseerivate antikehade) positiivsuse täheldatud esinemissagedust mõjutada mitmed tegurid, sealhulgas analüüsimeetodid, proovide käsitsemine, proovide võtmise ajastus, kaasnevad ravimid ja haigus. Nendel põhjustel võib blinatumomabi antikehade esinemissageduse ja muude toodete antikehade esinemise võrdlus olla eksitav.

Lugege kogu Blincyto (Fentanyl) ravimi infolehte (Blinatumomab injektsiooniks)

Loe rohkem "

Seotud tervis

  • Akuutne lümfoblastilise leukeemia lapsepõlv (ALL)
  • Leukeemia

Seonduvad uimastid

  • Busulfex
  • Campath
  • Tsütoksan
  • Fludara
  • Gleevec
  • Jakafi
  • Nivestym
  • Oncaspar
  • Tasigna
  • Vumon

© Blincyto patsiendi andmed esitavad Cerner Multum, Inc. ja Blincyto. Tarbija informatsiooni annab First Databank, Inc., mida kasutatakse litsentsi alusel ja vastavalt nende vastavatele autoriõigustele.

JÄTKAKE RIKKUMISEGA SEOTUD ARTIKLILE

Populaarsed Kategooriad