Ammonul

Anonim

AMMONOOL
(naatriumfenüülatsetaat ja naatriumbensoaat) süstimine

KIRJELDUS

AMMONOOL (naatriumfenüülatsetaat ja naatriumbensoaat) 10% (10 lämmastikku siduv aine) 10% -line süstimine on naatriumfenüülatsetaadi ja naatriumbensoaadi steriilne kontsentreeritud vesilahus. Lahuse pH on vahemikus 6-8. Naatriumfenüülatsetaat on kristalne, valge või valkjas pulber, millel on tugev, solvav lõhn. See on vees lahustuv. Naatriumbensoaat on valge ja lõhnatu kristalne pulber, mis on vees kergesti lahustuv.

Joonis 1

Naatriumfenüülatsetaat on molekulmassiga 158, 13 ja molekulaarne valem C8H7NaO2. Naatriumbensoaadi molekulmass on 144.11 ja molekulaarne valem C 7 H 5 Na02.

Iga ml AMMONUL sisaldab 100 mg naatriumfenüülatsetaati ja 100 mg naatriumbensoaati ja süstevesi. PH reguleerimiseks võib olla kasutatud naatriumhüdroksiidi ja / või vesinikkloriidhapet.

AMMONUL'i süstimine on steriilne kontsentreeritud lahus, mis on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks keskliiniga ainult pärast lahjendamist (vt. DOSE VÕI MANUSTAMINE ).

INDIKATSIOONID

AMMONUL on näidustatud täiendava ravina lastel ja täiskasvanud patsientidel ägeda hüperammoneemia ja seonduva astmafalopaatia raviks patsientidel, kellel esineb karbamiiditsükli ensüümide puudujääk. Akuutsete hüperammoneemiate korral tuleb kaaluda arginiini lisamist, kalorite lisamist, toiduvärbenõude piirangut, hemodialüüsi ja muid ammoniaagileid vähendavaid ravimeid (vt HOIITUSED JA HOIITUSED).

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Soovitatav annus

AMMONUL tuleb enne manustamist lahjendada steriilse 10% DextroseInjection'iga (D10W). AMMONUL'i lahjendus ja annus määratakse vastsündinutele, imikutele ja väikelastele ning kehapinna suuruste järgi suurematele patsientidele, sealhulgas vanematele lastele, noorukitele ja täiskasvanutele (tabel 1).

Tabel 1. Annustamine ja manustamine

Patsiendi populatsioon Infusioonilahuse komponendid AMMONUL tuleb enne manustamist lahjendada steriilse 10% dekstroosi süstelahusega ≥ 25 ml / kg. Annustamine on ette nähtud
AMMONOOLArginiini HCl injektsioon, 10%NaatriumfenüülatsetaatNaatriumbensoaatArginiini HCl
Patsiendid 0 kuni 20 kg:
CPS ja OTC puudus
Doosi laadimine: üle 90 kuni 120 minutit. Hooldus: üle 24 tunni2, 5 ml / kg2 ml / kg250 mg / kg250 mg / kg200 mg / kg
ASS ja ASL De fciency
Doosi laadimine: üle 90 kuni 120 minutit. Hooldus: üle 24 tunni2, 5 ml / kg6 ml / kg250 mg / kg250 mg / kg600 mg / kg
Patsiendid> 20 kg:
CPS ja OTC puudus
Doosi laadimine: üle 90 kuni 120 minutit. Hooldus: üle 24 tunni55 ml / m²2 ml / kg5, 5 g / m²5, 5 g / m²200 mg / kg
ASS ja ASL De fciency
Doosi laadimine: üle 90 kuni 120 minutit. Hooldus: üle 24 tunni55 ml / m²6 ml / kg5, 5 g / m²5, 5 g / m²600 mg / kg

Administreerimine

AMMONUL on kontsentreeritud lahus ja seda tuleb enne intravenoosset manustamist tsentraalse veeni kateetri abil lahjendada. Manustamine läbi perifeerse veenisisese kateetri võib põhjustada põletust. AMMONUL'i ei tohi manustada mingil muul viisil.

AMMONUL'i manustatakse laskmisannuse infusioonina 90 ... 120 minuti jooksul, millele järgneb sama annus, mis manustatakse 24 tunni jooksul manustatavale hooldusinfusioonile. Fenüülatsetaadi farmakokineetilistes uuringutes saavutatud pikaajalise plasmataseme tõttu ei tohiks AMMONULi korduvat manustamist manustada. Hooldusinfusioone võib jätkata, kuni ammoniaagi suurenenud sisaldus plasmas on normaliseerunud või patsient suudab taluda suu kaudu toitu ja ravimeid. AMMONULi infusiooni ajal võib manustada antiemeetikumi, et aidata kontrollida infusiooniga seotud iiveldust ja oksendamist. Analoogsete suukaudsete ravimite nagu naatriumfenüülbutüraat manustamine tuleb lõpetada enne AMMONULi infusiooni.

AMMONULi infusioon tuleb alustada kohe, kui diagnoositakse hüperammoneemiat. Hüper-ammooniumi ravi nõuab ka toitainevalgu kalorilist lisamist ja piiramist. Mitteproteentsid tuleb lisada peamiselt glükoosiks (8-10 mg / kg / min), lisades veenisisest rasvamulsiooni. Tuleks teha jõupingutusi, et säilitada kalorsusega üle 80 kcal / kg päevas. AMMONULi infusiooni ajal ja pärast seda on määrava tähtsusega järgmiste kliiniliste laboratoorsete väärtuste pidev seire: plasma ammoniaak, glutamiin, kvantitatiivsed plasma aminohapped, vere glükoos, elektrolüüdid, venoosse või arteriaalse veregaasid, AST ja ALT. Järgneva kliinilise vastuse pidev jälgimine on samuti oluline patsiendi ravivastuse hindamiseks: neuroloogiline staatus, Glasgow Coma skaleering, tahhüpnea, CT või MRI skranor, fundoskoopilised aju turse ja / või halli ja valge aine kahjustused. Raske hüperammoneemiaga patsientidel või nendega, kes ei reageeri AMMONULi manustamisele, tuleb kaaluda hemodialüüsi (vt HOIATUSED JA HOIINUMINED). Mitte-vastsündinutel ei olnud AMMONULi saanud patsientide populatsioonis vaja dialüüsi 13% -l hüperammoneemilistest episoodidest. Kõige sagedamini kasutatav dialüüsimeetod oli standardne hemodialüüs. Ammoniaagi kõrget taset saab vähendada, kui AMMONULi kasutatakse hemodialüüsi ajal, kuna ammoniaagi ammoniaagi eemaldamine pärsib ammooniumitootmist endogeense valgu katabolismist ja hemodialüüs eemaldab ammoniaagi ja ammoniaagi konjugaadid.

AMMONULi lahused on füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilsed kuni 24 tundi toatemperatuuril ja ruumi valgustingimustes. AMMONULi infusioonilahustele ei ole praegu saadaval ühtegi kokkusobivust, välja arvatud 10% -line arginiinhappe injektsioon, mida võib segada samasse anumasse nagu AMMONUL. Teisi infusioonilahuseid ja ravimpreparaate ei tohi manustada koos AMMONULi infusioonilahusega. AMMONULi lahuseid võib valmistada klaasist ja PVC-i anumatesse.

Arginiini manustamine

Intravenoosne arginiin on karbamüülfosfaadi süntetaasi (CPS), ornitiinetranskarbamülaasi (OTC), argininosuktsinaadi süntetaasi (ASS) või argininosuktsinaadi lüosaasi (ASL) puudulikkusega patsientide ravi oluliseks komponendiks. Kuna pärast hüdrokloriidi manustamist suurenenud annusega võib tekkida hüperkloreemiavastane atsidoos, tuleb jälgida kloriidi ja bikarbonaatide taset ning manustada piisavaid koguseid bikarbonaate.

Hüpomoneemilistel lastel, kellel on kahtlustatavaid, kuid kinnitamata karbamiiditsükli häired, tuleb manustada intravenoosset arginiini (6 ml / kg arginiinvesinikkloriidi 10%, 90-minutiline süstimine, millele järgneb sama annus, mis manustatakse hooldusinfusioonina 24 tunni jooksul). Kui diagnostilistel võimalustel on välja arvatud ASS või ASL puudused, tuleb arginiinvesinikkloriidi intravenoosset annust vähendada 2 ml / kg / päevas arginiinvesinikkloriidi süstimisega 10%.

Suu kaudu raviks konverteerimine

Kui kõrgenenud ammoniaagitaset on vähendatud tavapärasesse vahemikku, tuleks alustada suukaudset ravi, näiteks naatriumfenüülbutüraati, toiduga manipuleerimise ja säilitamise valgulisi piiranguid.

KUIDAS TOETUD

Annustamisvormid ja tugevused

AMMONOOL (naatriumfenüülatsetaat ja naatriumbensoaat) 10% -line 10% -line süstimine on naatriumfenüülatsetaadi ja naatriumbensoaadi steriilne kontsentreeritud vesilahus.

Ladustamine ja käitlemine

AMMONOOL (naatriumfenüülatsetaat ja naatriumbensoaat) 10% süste 10% -ni manustatakse ühekordse kasutusega klaasviaalis.

NDC 62592-720-50 ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaal, mis sisaldab 50 ml naatriumfenüülatsetaati ja 10% naatriumbensoaati 10%.

Ladustamine

Hoida temperatuuril 25 ° C (77 ° F) ja lubatud 15 kuni 30 ° C (59 ° - 86 ° F) juures.

KÕRVALMÕJUD

Kliiniliste uuringute kogemus

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi laialdaselt erinevatel tingimustel, ei tohi ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi kajastada kliinilises praktikas täheldatud määrasid.

Ohutusandmed saadi 316-st patsiendilt, kes said AMMONULi erakorralise (pääste) või perspektiivse hüperammoneemia raviks kontrollimata avatud uuringu osana. Uuringupopulatsioonis osalesid patsiendid vanuses 0 ... 53 aastat, keskmine (SD) oli 6, 2 (8, 54) aastat; 51% olid mehed ja 49% olid naised, kellel olid järgmised diagnoosid: OTC (46%), ASS (22%), CPS (12%), ASL (2%), ARG (<1%), THN (<1 %) ja muud (18%).

Tabel 2. Kõrvaltoimed esinesid ≥ 3% patsientidest, keda raviti AMMONUL'iga

Patsiendid
N = 316
Mis tahes kõrvaltoimega patsientide arv163 (52%)
Vere ja lümfisüsteemi häired35 (11%)
Aneemia12 (4%)
Levinud intravaskulaarne koagulatsioon11 (3%)
Südame häired28 (9%)
Seedetrakti häired42 (13%)
Kõhulahtisus10 (3%)
Iiveldus9 (3%)
Oksendamine29 (9%)
Üldised häired ja manustamiskoha seisundid45 (14%)
Süstekoha reaktsioon11 (3%)
Püreksia17 (5%)
Infektsioonid39 (12%)
Kuseteede infektsioon9 (3%)
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused12 (4%)
Uuringud32 (10%)
Ainevahetus ja toitumishäired67 (21%)
Acidoos8 (3%)
Hüperamonoomia17 (5%)
Hüperglükeemia22 (7%)
Hüpokaltseemia8 (3%)
Hüpokaleemia23 (7%)
Metaboolne atsidoos13 (4%)
Närvisüsteemi häired71 (22%)
Aju ödeem17 (5%)
Kooma10 (3%)
Krambid19 (6%)
Vaimne kahjustus18 (6%)
Psühhiaatrilised häired16 (5%)
Agitatsioon8 (3%)
Neerude ja kuseteede häired14 (4%)
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired47 (15%)
Hingamissurve9 (3%)
Naha ja nahaaluskoe kahjustused19 (6%)
Vaskulaarsed häired19 (6%)
Hüpotensioon14 (4%)

Kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane sagedusega OTC, ASS, CPS ja teiste kui "muude" diagnoosiga patsientidel. OB ja CPS-iga patsientidel esines närvisüsteemi häireid sagedamini võrreldes ASS-ga ja teiste diagnoosiga patsientidega. Krambid ja vaimne kahjustus täheldati OTC ja CPS-iga patsientidel. Need tähelepanekud on kooskõlas kirjanduse aruandega, et enamasti varem karbamiiditsüklis esinevate ensüümipuuduste (st OTC ja CPS) patsientidel on kalduvus rütmihäireid rohkem mõjutada.

Kõrvaltoimete profiilid erinesid vanusegrupi järgi. Patsientidel, kellel oli ≤ 30 päeva vanune, oli rohkem vere ja lümfisüsteemi häireid ja vaskulaarsed häired (eriti hüpotensioon), samas kui patsientidel, kellel oli> 30 päeva vanune, olid seedetrakti häired (eriti iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus).

Vähem esinevad kõrvaltoimed (<3% patsientidest), mida iseloomustab tõsine, on allpool loetletud kehasüsteemi kaudu.

Vere ja lümfisüsteemi häired: koagulopaatia, pantsütopeenia, trombotsütopeenia

KARDIATILISED HÄIRED: kodade rebend, bradükardia, südame- või kardiopulmonaarne vaevatus / ebaõnnestumine, kardiogeenne šokk, kardiomüopaatia, perikardi efusioon

Silmahaigused: pimedus

KASVRAHVATUSRAHJUSED: kõhu kõhulahtisus, seedetrakti verejooks

ÜLDISED RASKUSED JA MANUSTAMISVIISI TINGIMUSED: asteenia, aju surm, valu rindkeres, multiorgani puudulikkus, turse

KÕRVALIKUD HÄIRED: kolestaas, maksararteri stenoos, maksapuudulikkus / hepatotoksilisus, ikterus

INFEKTSIOONID JA INFESTUSED: sepsis / septiline šokk

KAHJU, RAINATIIVNE JA PROTSEDUURILISED KOMPLIKATSIOONID: aju herning, subdural hematoom, üleannustamine

UURIMISED: vere süsinikdioksiidi muutused, vere glükoosi muutused, vere pH suurenemine, südametegevuse vähenemine, pCO muutused, hingamisharjumuste tõus

METABOLISM JA TOITUMISE HÄIRED: alkaloos, dehüdratsioon, vedeliku ülekoormus / retentsioon, hüpoglükeemia, hüperkaleemia, hüpernatreemia, alkaloos, teetanian

NEOPLASMI BENIIN, MALIGNANT JA UURIMINE: omandatud hemangioom

Närvisüsteemi häired: isfleksia, ataksia, ajuinfarkt, aju hemorraagia, aju atroofia, klonus, teadvuse taseme langus, entsefalopaatia, närvide paralüüs, intrakraniaalne rõhu tõus, subduralne hematoom, treemor

Psühhiaatrilised häired: äge psühhoos, agressiivsus, segasusseisund, hallutsinatsioonid

RENAL- JA UROLINAAR-HÄIRED: anuuria, neerupuudulikkus, kuseteede kinnipidamine

Hingamisteede häired: äge respiratoorse distressi sündroom, düspnoe, hüperkapnia, hüperventilatsioon, Kussmaul'i hingamine, kopsupõletiku aspiratsioon, pneumotoraaks, kopsuverejooks, kopsu turse, hingamisteede haigus või alkaloos, hingamispuudulikkus / rütmihäired

Naha ja alakõhu rasvkoe kahjustused: alopeetsia, blister, üldine pruritus, lööve, urtikaaria

VASTSIOONILISED HAIGUSED : punetus, hemorraagia, hüpertensioon, flebotromboos / tromboos

RAVIVAHETID

AMMONUL'iga ei ole ametlikult läbi viidud ravimite koostoime uuringuid.

Mõned antibiootikumid nagu penitsilliin võivad konkureerida fenüülatsetüülglutamiini ja hipuraatoga aktiivse sekretsiooni poolt neerutuubulite poolt, mis võib mõjutada infusioonravimi üldist paigutust.

Probenetsiid inhibeerib paljude orgaaniliste ühendite, sealhulgas aminohipuriinhappe neerutransporti ja võib mõjutada fenüülatsetüülglutamiini ja hipuraadi neerude kaudu eritumist.

On teatatud, et valproehape võib indutseerida hüperamoneemiat N-atsetüülglutamaadi sünteesi inhibeerimisega, mis on karbamüülfosfaadi süntetaasi kaastegur. Seetõttu võib valproehappe manustamine karbamiiditsükli häiretega patsientidele süvendada nende seisundit ja AMMONULi efektiivsust.

Kortikosteroidide kasutamine võib põhjustada valgu kataboolset seisundit ja seeläbi potentsiaalselt suurendada ammoniaagi plasmataset patsientidel, kellel on vähenenud uurea moodustumise võime.

HOIATUSED

Kuulub osana KAHJUSTUSTE jaotisest.

HOIITUSED

Äge hüperamonemia ravi

Iga ägeda sümptomaatilise hüperammoneemia episoodi tuleb käsitleda eluohtliku hädaolukorraga. Kontrollimatu hüperamoneemia võib kiiresti põhjustada ajukahjustusi või surma ning hädavajalik on kõigi vajalike ravimeetodite, sealhulgas hemodialüüsi, kiire kasutamine ammoniaagi taseme vähendamiseks.

Vastuvõetavale diagnoosile tuleb agressiivselt ravida hüperammoneemilist kooma (olenemata põhjusest) vastsündinutel. Kõigil vastsündinutel tuleb viivitamatult alustada hemodialüüsi. Tuleks suunata verevoolu kiirus 150 ml / min / m² (ammoniaagi kliirens (ml / min) sarnaneb dialüüsi kaudu verevoolu kiirusega (ml / min)). Hemodialüüsi teel on ammoniaagi vabanemine ligikaudu kümme korda suurem kui peritoneaaldialüüsil või hemofiltratsioonil. Bürokraatia üleminek ei ole hüperammoneemia juhtimisel efektiivne. Hemodialüüsi võib korrata seni, kuni ammoniaagi plasmakontsentratsioon on normaalse või normaalse taseme korral stabiilne.

Karbamiiditsükli häirete tõttu tekkivat hüperamonemiat tuleb ravida kooskõlastatult meditsiinitöötajatega, kellel on ainevahetushäired. AMMONULi saavatel patsientidel on pidev plasma ammoniaagi taseme, neuroloogilise seisundi, laboratoorsete analüüside ja kliinilise ravivastuse seire, et hinnata patsiendi ravivastust.

Kaaliumitaseme langus

Kuna uriini kaaliumisisaldust suurendab mittereabsorbeeruvate anioonide, fenüülatsetüülglutamiini ja hippuraadi eritumine, tuleb kaaliumitaset plasmas hoolikalt jälgida ja vajaduse korral vajadusel ravida.

Tingimused, mis on seotud vedeliku ülekoormusega

AMMONUL sisaldab 30, 5 mg naatriumi lahustamata toote kohta. Seega tuleb AMMONUL'i kasutada väga hoolikalt, kui üldse, kongestiivse südamepuudulikkusega või raske neerupuudulikkusega patsientidel ja kliinilistes seisundites, kus esineb naatriumipeetus tursega. Lõpeta AMMONULi manustamine, patsiendi hindamine ja kõrvaltoime esinemise korral asjakohaste terapeutiliste vastumeetmete kehtestamine.

Ekstravasatsioon

Manustamine peab toimuma keskjoone kaudu. Manustamine läbi perifeerse liini võib põhjustada põletusi. Booluse infusiooni voolukiirus on suhteliselt kõrge, eriti imikute puhul (vt. DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ). AMMONULi ekstravasatsioon perivensoonsetele kudedele võib põhjustada nahanekroosi. Kui kahtlustatakse ekstravasatsiooni, katkestada infusioon ja vajadusel jätkata ka teist infusioonikohta. Infusioonikohta tuleb hoolikalt jälgida ravimi manustamisel võimaliku infiltratsiooni korral. Ärge manustage lahjendamata toodet.

Fenüülatsetaadi neurotoksilisus

Fenüülatsetaadi farmakokineetilistes uuringutes saavutatud pikaajalise plasmataseme tõttu ei tohiks AMMONULi korduvat manustamist manustada. Lisaks teatati neurotoksilisust vähihaigetel, kes said intravenoosset fenüülatsetaati, 250-300 mg / kg / päevas 14 päeva jooksul, kordades 4-nädalaste intervallidega. Manifestatsioonid olid enamasti unisus, väsimus ja peapööritus, harvem peavalu, düsgeusia, hüpoatsusioon, desorientatsioon, mälu halvenemine ja preexisting neuropaatia ägenemine. Sümptomite akuutne ilmnemine ravi alguses ja sümptomite pöörduvus pärast fenüülatsetaadi kasutamise lõpetamist viitab ravimi toimele. (Vt loomkoksoloogia ja / või farmakoloogia )

Hüperventilatsioon ja metaboolne happeidoos

Fenüülatsetaadi ja bensoaadi struktuurse sarnasuse tõttu salitsülaadiga võib AMMONUL põhjustada kõrvaltoimeid, mis tavaliselt on seotud salitsülaadi üleannustamisega, näiteks hüperventilatsioon ja metaboolne atsidoos. Vere keemilise profiili, vere pH ja pCO2 seire tuleks läbi viia.

Mittekliiniline toksikoloogia

Kartsinogenees, mutageensus, viljakuse langus

AMMONUL'i kantserogeensuse potentsiaali hindamiseks pole loomadel läbi viidud pikaajalisi uuringuid. AMMONULi viljakuse või mutageense potentsiaali võimaliku kahjustuse hindamiseks ei ole läbi viidud uuringuid. Tulemused näitavad, et naatriumbensoaat ei ole mutageenne ega kantserogeenne ega kahjusta viljakust.

Kasuta spetsiifilistes populatsioonides

Rasedus

Rasedus C-kategooria

AMMONUL'iga ei ole loomkatsetes reproduktsiooniuuringuid läbi viidud. Ei ole teada, kas AMMONUL võib raseduse ajal manustatud või reproduktsioonivõimega mõjutada lootekahjustust. Seega tuleb AMMONULi rasedale anda ainult siis, kui see on hädavajalik.

Hooldavad emad

Ei ole teada, kas naatriumfenüülatsetaat, naatriumbensoaat või nende konjugatsiooniproduktid erituvad inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad inimese rinnapiima, tuleb AMMONULi manustamisel imetavale naistele olla ettevaatlik.

Pediaatriline kasutamine

AMMONUL'i on kasutatud ägeda hüperammoneemia raviks lastel, sealhulgas varajases neonataalses faasis (vt. DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ).

Geriatriline kasutamine

AMMONULi kliinilised uuringud ei sisaldanud 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et teha kindlaks, kas nad reageerivad noorematele patsientidele erinevalt. Karbamiidi tsüklihäired on praegu laste ja nooremate täiskasvanute haigused. Geriatriliste patsientidega ei ole AMMONULi farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Üldiselt peaks eakate patsientide annuse valik olema ettevaatlik, tavaliselt alustades annustamisvahemiku madalamast tasemest, peegeldades maksapuudulikkuse, neeru- või südamefunktsiooni vähenemise sagedust ning kaasnevat haigust või muud ravimite kasutamist selles patsiendipopulatsioonis.

Sugu

AMMONULi farmakokineetilisi parameetreid võrreldi tervete meeste ja naistega. Nii bensoaadi kui ka fenüülatsetaadi biosaadavus oli naistel veidi suurem kui meestel. Siiski ei saa järeldusi teha selle uuringu piiratud arvu ainete tõttu.

Maksapuudulikkus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on saadaval piiratud teave naatriumfenüülatsetaadi ja naatriumbensoaadi metabolismi ja eritumise kohta. Kuid teadaolevalt toimub naatriumfenüülatsetaadi ja naatriumbensoaadi metaboolne konjugatsioon maksas ja neerudes. Seetõttu tuleb maksapuudulikkusega patsientidel AMMONULi manustada ettevaatusega.

Neerupuudulikkus

AMMONULi (fenüülatsetüülglutamiini ja hipupuraadi) ja seejärel ammoniaagi ravimi metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Seetõttu kasutage AMMONULi kasutamisel ettevaatust ja hoolikalt jälgige neerufunktsiooni kahjustusega patsiente.

ÜLEVAADE

Üleannustamine on teatatud AMMONULi ravi ajal inurea tsükliga puudulikkusega patsientidel. Kõik kontrollimata avatud uuringu saanud patsiendid raviti sama annusega AMMONUL. Mõni patsient sai siiski rohkem kui protokollis määratud annusemäär. 64 patsiendil 16-st sai patsiendilt teadaoleva AMMONULi üleannustamise. Nendel patsientidel olid surmapõhjused kardiorespiratoorsed häired / arrest (6 patsienti), hüperamonoomia (3 patsienti), koljusisese rõhu suurenemine (2 patsiendil), pneumooniit koos sepsise šokiga ja koagulopaatia (1 patsient), dialüüsiprotseduuri viga (1 patsient), hingamisteede rike (1 patsient), raskesti hüpotensioon ja probanksepsis (1 patsient) ja teadmata (1 patsient). Lisaks võivad teised mürgistusnähud hõlmata nakkust (hüperammoneemia puudumisel), hüperventilatsiooni, rasket kompenseeritud metaboolset atsidoosi, võib-olla koos hingamisteede komponentidega, suurte anioonidevaheliste lõhede, hüpernatreemia ja hüperosmolarisatsiooni, progresseeruva entsefalopaatia, kardiovaskulaarse kollapsi ja surma.

AMMONULi üleannustamise korral lõpetage ravimi kasutamine ja algatage asjakohane erakorraline arstlik järelevalve ja protseduurid. Rasketel juhtudel võib viimane hõlmata hemodialüüsi (valikumenetlust) või peritoneaalset dialüüsi (kui hemodialüüsi pole saadaval).

VASTUNÄIDUSTUSED

Puudub.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevusmehhanism

Karbamiidi tsüklilised häired võivad tuleneda mis tahes järgneva ensüümi vähenenud aktiivsusest: natsetüülglutamaadi süntetaas (NAGS), karbamüülfosfaadi süntetaas (CPS), arginiinsuktsinaadi süntetaas (ASS), ornitineetranskarbamülaas (OTC), arginiinosuktsinaadi lüaas (ASL) või arginaas (ARG) .

Naatriumfenüülatsetaat ja naatriumbensoaat on metaboolselt aktiivsed ühendid, mis võivad olla lämmastikoksiidi eraldamise karbamiidiks alternatiivid. Joonisel fig 2 on skemaatiliselt kujutatud, kuidas AMMONULi, fenüülatsetaadi ja bensoaadi komponendid pakuvad alternatiivset rada lämmastiku kõrvaldamiseks patsientidel, kellel puudub täielikult toimiv uurea tsükkel. Glutamiiniga seotud fenüülatsetaadi konjugaadid maksas ja neerudes, et moodustada fenüülatsetüülglutamiin atsetüülimise teel. Fenüülatsetüülglutamiin eritub neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Fenüülatsetüülglutamiini lämmastikusisaldus mooli kohta on identne karbamiidi omaga (mõlemad sisaldavad kahte mooli lämmastikku). Iga mooli fenüülatsetaadi kohta eemaldatakse kaks mooli lämmastikku, kui see on konjugeeritud glutamiiniga.

Samamoodi eelneb atsüülimine, bensoaadi konjugaadid glütsiiniga, et moodustada hippurhapet, mis eritub kiiresti neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Üks mürk hipuriinhapet sisaldab üht mooli lämmastikust. Seega eemaldatakse üks mool lämmastikust ühe mooli bensoaadi kohta, kui see on konjugeeritud glütsiiniga

Joonis 2

CPS = karbamüülfosfaadi süntetaas;
OTC = ornitiintranskarbamülaas;
ASS = argininosuktsinaadi süntetaas;
ASL = argininosuktsinaat lüaas;
ARG = arginaas; NAGS = N-atsetüülglutamaadi süntetaas

Farmakodünaamika

Urea tsükli ensüümide puudulikkusega hüperammoneemiat põdevatel patsientidel on näidatud, et AMMONUL vähendab plasmaammoniaagi taset. Neid mõjusid peetakse seetõttu, et AMMONULi manustamisel glutamiini ja glütsiini ärajuhtimisega lämmastiku ülekoormuse vähendamine koos asjakohaste dieet- ja muude toetavate meetmetega.

Farmakokineetika

Intravenoosselt manustatud AMMONULi farmakokineetikat täheldati tervetel täiskasvanud vabatahtlikel. Mõlemad bensoaadid ja fenüülatsetaadid näitasid mittelineaarset kineetikat. 90-minutilise intravenoosse infusiooni järgselt tähendas bensoaadi AUClast vastavalt 20, 3, 114, 9, 564, 6, 562, 8 ja 1599, 1 μg / ml järgmiste annuste puhul vastavalt 1, 2, 3, 75, 4 ja 5, 5 g / m². Kogu kliirens vähenes vastavalt 5, 99 ja 3, 62 l / h / m² vastavalt 3, 75 ja 5, 5 g / m² annustele.

Samamoodi esines fenüülatsetaadil mitte-lineaarne kineetika pärast primeerimisdoosi režiimi. AUClast vastavalt 1, 2, 3, 75, 4 ja 5, 5 g / m² annustele vastavalt 175, 6, 713, 8, 2040, 6, 2181, 6 ja 3829, 2 mcg · h / ml. Kogu kliirens vähenes 1, 82 kuni 0, 89 μg · h / ml suureneva annusega (vastavalt 3, 75 ja 4 g / m²).

90-minutilise praimimisinfusiooni järjekorras, millele järgnes 24-tunnine säilitusinfusioon, tuvastati plasma infusiooni lõpus fenüülatsetaat (Tmax 2 tundi 3, 75 g / m² juures), samal ajal kui bensoaadi kontsentratsioon langes kiiresti (Tmax oli 1, 5 tundi 3, 75 g / m²) ja olid määramata 14 ja 26 tunni jooksul pärast 3, 75 ja 4 g / m2 annust.

Täheldati fenüülatsetaadi ja bensoaadi ainevahetuse määrade erinevust. Hippuraadi moodustumine bensoaadist esines kiiremini kui fenüülatsetüülglutamiini fenüülatsetaadist ja hippuraadi eliminatsiooni kiirus oli kiirem kui fenüülatsetüülglutamiinil.

Seitsme lapsega, kellel diagnoositi uurea tsüklihäireid (3.-26. Eluaastat) ja kellele manustati intravenoosselt AMMONULU-d, ilmnesid kaheteistkümne hüperammoneemilise entsefalopaatia episoodi farmakokineetilised vaatlused. Need andmed näitasid, et fenüülatsetaadi ja bensoaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon oli ligikaudu samal määral kui tervetel täiskasvanutel. Nagu tervetel täiskasvanutel, oli fenüülatsetaadi plasmakontsentratsioon suurem kui bensoaat ja neid esines kauem.

Pärast täiskasvanud täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugelearenenud tahked kasvajad, on teatatud intravenoosse fenüülatsetaadi farmakokineetikast. Seerumi fenüülatsetaadi kontsentratsiooni langus pärast 150 mg / kg manustamist infusioonilahusega oli kooskõlas küllastatavate ensüümide kineetikaga. Üheksakümmend üheksa protsenti manustatud fenüülatsetaadist eritusid fenüülatsetüülglutamiinina 2, 3 .

Loomade toksikoloogia ja / või farmakoloogia

Loomkatsetes põhjustas naha alla manustamine roti poegadele 190-474 mg / kg fenüülatsetaadis proliferatsiooni, neuronite suuremat kadu ja kesknärvisüsteemi (KNS) müeliini. Cerebralsynapse küpsemine oli aeglustunud ja vähendatud funktsioneerivate närvisüsteemi terminalide arvu, mis põhjustas aju kasvu halvenemist. Rasedatel rottidel manustati subkutaanselt fenüülatsetaati 3, 5 μmol / g / päevas alates raseduspäevast 7 normaalse manustamiseni. Roti poegade sünnijärgne eksponeerimine fenüülatsetaadi tekitatud lesioonidele kihi 5 kortikaalsetes püramiidrakkudes; dendriitsipiinid olid tavalisest pikemad ja väiksemad ning nende arv vähenes.

Kliinilised uuringud

AMMONULi efektiivsust ägedate hüperammoneemiatega patsientide ellujäämise parandamiseks näidati 316 patsiendil (1045 haiglaravi episoodi), mida raviti ajavahemikul 1981-2003.

Patsientide demograafilised tunnused ja diagnoosid on toodud tabelis 3.

Tabel 3: Uuringus populatsiooni põhinäitajad ja diagnoosid

Patsiendid *
N = 316
SuguMees158 (51%)
Naine150 (49%)
Vanus (aastates)N310
Keskmine (SD)6.2 (8.54)
Min-Max0, 0-53, 0
Vanusegrupid0-30 päeva104 (34%)
31 päeva-2 aastat55 (18%)
> 2-12 aastat90 (29%)
> 12-16 aastat30 (10%)
> 16 aastat31 (10%)
Ensüümi puudusOTC146 (46%)
ASS71 (22%)
CPS38 (12%)
ASL7 (2%)
ARG2 (<1%)
THN2 (<1%)
Muu †56 (18%)
OTC = ornitiintranskarbamülaasi puudus;
ASS = argininosuktsinaadi süntetaasi puudus;
CPS = karbamüülfosfaadi süntetaasi puudus;
ASL = arginiinosuktsinaatlüaasi puudus;
ARG = arginaasi puudus;
THN = vastsündinu mööduv hüperammioonemia
* Patsientide tasandil kokkuvõtteks kasutatakse esimeses episoodis saadud andmeid.
† Diagnoos teadmata või ootel (33 episoodi), happeline (14 episoodi), HHH sündroom (6 episoodi), karnitiini translokatse puudus (4 episoodi), maksahaigus (3 episoodi), HMG CoA lüaasi defitsiit (1 episood), mitteketoetiline hüperglütsiin (1 episood), rasvhappe oksüdatsiooni puudulikkuse esinemine (1 episood) ja valproiinhappega seotud hüperammoneemia (1 episood).

Haiglasse saabumisel raviti hüperammoneemiat põdevate patsientidega ja kahtlustatava või kinnitatud uurea tsükli häire (UCD) diagnoosiga bolusdoos 0, 25 g / kg (või 5, 5 g / m²) naatriumfenüülatsetaati + 0, 25 g / kg (või 5, 5 g / m²) naatriumbensoaat 90 minuti kuni 6 tunni jooksul sõltuvalt konkreetsest UCD-st. Infusioonid sisaldasid ka arginiini; arginiini annus sõltus konkreetsest UCD-st. Pärast boolusannuse lõppemist jätkati sama annuse säilitusannuseid 24 tunni jooksul, kuni patsient ei olnud enam hüpermonoemiline või suukaudne teraapia talutav. Keskmine (SD) ravi kestus oli 4, 6 (6, 45) päeva episoodi kohta ja see oli vahemikus 1 kuni 72 päeva.

Ellujäämine oli pärast AMMONULi ravi oluliselt paranenud võrreldes ajalooliste väärtustega (hinnanguliselt 14% 1-aastase ellujäämise määraga ainult toitumisravi korral) ja dialüüsiga (hinnanguliselt 43% ägeda hüperammoneemia ellujäämisega).

Kaheksakümmend protsenti patsientidest (252-st 316-st) elas viimane episood. 64 patsiendist suri 53 (83%) suri esimese hüperammoneemilise episoodi jooksul. AMMONULiga ravitud 104-st vastsündinust (<30d) suri esimese hüperammoneemilise episoodi ajal 34 (33%).

Ammoniaagi tase vähenes väga kõrgel tasemel (> 4 korda normaalse ülempiiri (ULN)), madalamale tasemele 91% -l episoodidest pärast ravi. Ravile reageerivatel patsientidel vähenes keskmine ammoniaagi kontsentratsioon 4 tunni jooksul pärast AMMONULi ravi alustamist 200, 9 umol / l-ni null tundel kuni 101, 6 umol / l ja säilitati. Hemodialüüs on soovitatav neile patsientidele, kelle ammoniaagi plasmakontsentratsioon ei muutu AMMONULi kasutamisel 4 ... 8 tunni pärast alla 150 umol / l või rohkem kui 40%. Üleminek kõrge (≤ 4 korda üle ULN) kuni väga kõrge (> 4 korda üle normi ülempiiri) täheldati ainult 4% episoodidest.

Üldiselt hindasid uurijad neuroloogilist seisundit paranenud, palju paremaks või samaks 93% -l episoodidest ning üldine ravivastuse staatus paranenud, palju paranenud või sama kui 97% -l episoodidest. Koma taastumine täheldati 97% -l episoodidest, kus kooma esines vastuvõtul (111-l 114-st episoodist).

Patsientide informatsioon

AMMONULi ohutu kasutamise kohta peaksid arstid nõu andma patsientidele ja hooldajatele järgmist:

  • Kui ammoniaagi plasmakontsentratsioon on normaliseerunud, võib proteiini tarbimist tavaliselt suurendada, et saavutada piiramatu valgu tarbimine.
  • AMMONULi manustamisel imetavale naisele tuleb olla ettevaatlik.
  • Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on oksendamine, hüperglükeemia, hüpokaleemia, krambid ja vaimuhaigused.
  • Üldiselt peatatakse BUPHENYL AMMONULi kasutamise ajal.

Populaarsed Kategooriad