Agrylin

Anonim

AGRILLIN
(anagreliidvesinikkloriid) suukaudseks kasutamiseks mõeldud kapslid

KIRJELDUS

AGRILIN (anagreliidvesinikkloriid) on trombotsüüte vähendav aine. Selle keemiline nimetus on 6, 7-dikloro-1, 5-dihüdroimidaso (2, 1-b) kinasoliin-2 (3H) -ooni monovesinikkloriid monohüdraat. Molekulaarne valem on C10H7CI2N3O • HCl • H2O, mis vastab molekulmassile 310, 55. Struktuurivalem on:

Anagreliidvesinikkloriid on valkjas pulber. See on vees väga vähe lahustuv ja dimetüülsulfoksiidis ja dimetüülformamiidis vähelahustuv.

AGRYLIN on saadaval suukaudseks manustamiseks mõeldud kapslitena, mis sisaldavad 0, 5 mg anagreliidi alust (anagreliidvesinikkloriidina). Kapslid sisaldavad ka veevaba laktoosi NF, krospovidooni NF, laktoosmonohüdraadi NF, magneesiumstearaati NF, mikrokristallilist tselluloosi NF ja povidooni NF-d kui mitteaktiivseid koostisosi. Kapsli kest sisaldab želatiini, titaandioksiidi ja must raudoksiidi.

INDIKATSIOONID

AGRYLIN'i kapslid on näidustatud müeloproliferatiivsete neoplasmide kõrvaltoimete trombotsüteemiaga patsientide ravimiseks, et vähendada trombotsüütide arvu tõusu ja tromboosi tekke riski ning leevendada seotud sümptomeid, sealhulgas trombohemorraagilisi sündmusi (vt Kliinilised uuringud, annustamine ja manustamine ).

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Algannus

Täiskasvanud

AGRYLIN'i soovitatav algannus on 0, 5 mg neli korda päevas või 1 mg kaks korda päevas.

Pediaatrilised patsiendid

AGRYLIN'i soovitatav algannus on 0, 5 mg päevas.

Tiitrimine

Jätkake algannust vähemalt ühe nädala jooksul ja seejärel tiitritage, et vähendada ja säilitada trombotsüütide arv alla 600 000 / μL ja ideaaljuhul 150 000 / μl ja 400 000 / μL. Annuse suurendamine ei tohi ühelgi nädalal ületada 0, 5 mg / päevas. Annustamine ei tohiks ületada 10 mg / päevas või 2, 5 mg ühekordses annuses (vt HOIINUTUSTE JA ABINÕUDE ). Enamikul patsientidest tekib piisav ravivastus annuses 1, 5 ... 3, 0 mg päevas. Jälgige trombotsüütide arvu iga nädala tiitrimise järel, seejärel üks kord kuus või vajadusel.

Annuse muutused maksakahjustuse korral

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor 7-9) alustatakse AGRYLIN-ravi annusega 0, 5 mg päevas ja jälgitakse sageli kardiovaskulaarsete sündmuste korral (vt HOIATUSED JA HOIATUSED, kasutamine spetsiifilistes populatsioonides ja CLINICAL PHARMACOLOGY ). Mõõduka maksakahjustusega patsiendid, kes on talutanud AGRYLIN-ravi ühe nädala jooksul, võivad suurendada annust. Annuse suurendamine ei tohi ületada 0, 5 mg / päevas ükskõik millisel nädalal. Ärge kasutage AGRYLIN'i raske maksakahjustusega patsientidel.

Kliiniline jälgimine

AGRYLIN-ravi vajab kliinilist seiret, sealhulgas täielikku verepilti, maksa- ja neerufunktsiooni ning elektrolüütide hindamist.

Trombotsütopeenia esinemise vältimiseks jälgib trombotsüütide arvu iga kahe päeva järel ravi esimesel nädalal ja seejärel vähemalt kord nädalas kuni hoolduse saavutamiseni. Tavaliselt hakkab õige annuse korral trombotsüütide arv vastama 7-14 päeva jooksul. Kliinilistes uuringutes oli ravivastuse saavutamise aeg, mida määratles trombotsüütide arv ≤ 600 000 / μL, vahemikus 4 kuni 12 nädalat. Annuse katkemise või ravi katkestamise korral on trombotsüütide arvu taastumine muutuv, kuid trombotsüütide arv hakkab tavaliselt 4 päeva jooksul tõusma ja jõudma algväärtuseni ühe kuni kahe nädala jooksul, võib tõenäoliselt tõusta üle algväärtuste. Trombotsüütide arvu jälgimine sageli.

KUIDAS TOETUD

Annustamisvormid ja tugevused

Valge läbipaistmatu kapsel, mis sisaldab 0, 5 mg anagreliidi (anagreliidvesinikkloriidina), millele on trükitud "S 063" musta tindiga.

Ladustamine ja käitlemine

AGRYLIN on saadaval järgmisel viisil:

0, 5 mg, läbipaistmatud, valged kapslid, millele on trükitud "S 063" musta tindiga: NDC 54092-063-01 = pudel 100

Hoida temperatuuril 25 ° C (77 ° F) lubatud 15-30 ° C juures (59-86 ° F), (vt USP kontrollitud ruumitemperatuur ). Hoida valguse suhtes vastupidavas konteineris.

KÕRVALMÕJUD

Järgnevaid kõrvaltoimeid käsitletakse üksikasjalikumalt muudes märgistuse osas:

  • Kardiovaskulaarne toksilisus (vt HOIATUSED JA HOIDJUD )
  • Verejooksu oht (vt HOIATUSED JA HOIITUSED )
  • Kopsu toksilisus (vt HOIITUSED JA HOIITUSED )

Kliinilise uuringu kogemus

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi väga erinevates tingimustes, ei saa ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi peegeldada praktikas täheldatud määrasid.

Kliinilised uuringud täiskasvanutega

Kõigi kolme kliinilises uuringus osales anagreliidiga kokkupuutunud 942 patsienti (vt kliinilised uuringud ), kellel oli diagnoositud erineva etioloogiaga (ET: 551; PV: 117; OMPN: 274) müeloproliferatiivsed neoplasmid, keskmiselt ligikaudu 65 nädalat. Nendel patsientidel on teatatud tõsistest kõrvaltoimetest: kongestiivne südamepuudulikkus, müokardi infarkt, kardiomüopaatia, kardiomegaalia, südame löögisagedus, kodade virvendusarütmia, tserebrovaskulaarne õnnetus, perikardi efusioon (vt HOIATUSED JA HOIINUMINE ), pleura efusioon, kopsuinfiltraadid, kopsufibroos, pulmonaalne hüpertensioon ja pankreatiit. 947 patsiendist, keda raviti anagreliidiga, katkestati uuringust 161 (17%) kõrvaltoimete või ebanormaalsete laborikatsete tulemuste tõttu. Kõige sagedamad kõrvaltoimed ravi katkestamisel olid peavalu, kõhulahtisus, tursed, südamepekslemine, sagedased kõrvaltoimed ravi katkestamiseks olid peavalu, kõhulahtisus, tursed, südamepekslemine ja kõhuvalu.

Kliinilistes uuringutes on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed anagreliidi (94% -l või müeloproliferatiivsete kasvajatega patsientidest 5% -l või enamal) kõrvaltoimetest tabelis 1.

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed vähemalt 5% patsientidest

KõrvaltoimedAGRILLIN
(N = 942) (%)
Südame häired
Palpitatsioonid26%
Tahhükardia8%
Valu rinnus8%
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Asteenia23%
Turse21%
Valu15%
Palavik9%
Perifeerne turse9%
Halb enesetunne6%
Seedetrakti häired
Kõhulahtisus26%
Iiveldus17%
Kõhuvalu16%
Oksendamine10%
Kõhupuhitus10%
Anoreksia8%
Düspepsia5%
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Hingeldus12%
Köha6%
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Lööve8%
Pruritus6%
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Seljavalu6%
Närvisüsteemi häired
Peavalu44%
Pearinglus15%
Paresteesia6%

Kõrvaltoimed (sagedus 1% kuni <5%) kaasatud

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: Fluosi, külmavärinad.

Südame häired: arütmia, stenokardia, südamepuudulikkus, sünkoop.

Vaskulaarsed häired: hemorraagia, hüpertensioon, posturaalne hüpotensioon, vasodilatatsioon.

Seedetrakti häired: kõhukinnisus, seedetrakti verejooks, gastriit.

Vere ja lümfisüsteemi häired: aneemia, trombotsütopeenia, ekhümoos.

Maksa ja sapiteede häired Maksaensüümide aktiivsuse tõus.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: artralgia, müalgia.

Psühhiaatrilised häired: depressioon, segasus, närvilisus.

Närvisüsteemi häired: unisus, unetus, amneesia, migreeni peavalu.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: ninaverejooks, pneumoonia.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: alopeetsia.

Silma kahjustused: ebanormaalne nägemine, diploopia.

Kõrva ja labürindi kahjustused: tinnitus

Neerude ja kuseteede häired: hematuuria, neerupuudulikkus.

Muud vähem esinevad kõrvaltoimed (<1%) olid

Südame häired: ventrikulaarne tahhükardia, supraventrikulaarne tahhükardia.

Närvisüsteemi häired: hüpesteesia .

Kliiniline uuring pediaatrilistel patsientidel

Pediaatrilistel patsientidel täheldatud kõrvalnähtude esinemissagedus oli sarnane täiskasvanud patsientidele. Pediaatrilistel patsientidel täheldatud kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid uuringus 3-kuulise anagreliidravi ajal palavik, ninaverejooks, peavalu ja väsimus. Suurenenud impulsside episoodid ja süstoolse või diastoolse vererõhu langus, mis ületasid kliiniliste sümptomite puudumise korral normaalset vahemikku. Pediaatrilistel patsientidel oli enne uuringut teatatud kõrvaltoimed, mida peeti anagreliidraviga seostatud retrospektiivse ülevaate põhjal; südamepekslemine, peavalu, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, seljavalu, anoreksia, väsimus ja lihaste krambid.

Turustamisjärgne kogemus

AGRYLINi turustamisjärgse kasutamise ajal on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid. Kuna need reaktsioonid on vabatahtlikult teatatud ebakindla suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või luua põhjuslik seos ravimite kokkupuutega. Torsades de pointes, interstitsiaalsed kopsuhaigused (sealhulgas allergiline alveoliit, eosinofiilne kopsupõletik ja interstitsiaalne pneumoniit) (vt HOIINUMID JA HOIDJAD ), tubulaarne interstitsiaalne nefriit ja kliiniliselt oluline maksa toksilisus (sh sümptomaatiline ALAT ja ASAT tõus ning kõrgem kui kolm korda kõrgem ülempiir) on teatatud.

Spontaansete aruannete ja kirjanduse ülevaadete kõrvaltoimed pediaatrilistel patsientidel on muuhulgas aneemia, naha valgustundlikkus ja leukotsüütide arvu suurenemine.

RAVIVAHETID

Narkootikumid, mis pikendavad QT-d

Ärge kasutage AGRYLIN'i patsientidel, kes kasutavad QT-intervalli pikendavaid ravimeid (sealhulgas, kuid mitte ainult, klorokviini, klaritromütsiini, haloperidooli, metadooni, moksifloksatsiini, amiodarooni, disopüramiidi, prokaiinamiidi ja pimosiidi) (vt HOIATUSED JA HOIATUSED ning KLIINILINE FARMAKOLOOGIA ).

PDE3 inhibiitorid

Anagreliid on fosfodiesteraas 3 (PDE3) inhibiitor. Tuleks vältida sarnaste omadustega ravimite, nagu inotroopide ja teiste PDE3 inhibiitorite (nt tsilostasool, milrinoon) toimeid (vt HOIITUSED JA HOIATUSED ning KLIINILINE FARMAKOLOOGIA ).

Aspiriin ja ravimid, mis suurendavad verejooksu riski

Ühekordse annuse või korduva annuse anagreliidi ja aspiriini samaaegne manustamine demonstreerisid suuremaid ex vivo trombotsüütide agregatsiooni mõjusid kui ainult aspiriini manustamisel (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ). Olulise trombotsüteemiaga patsientide vaatlusuuringu tulemused näitavad, et anagreliidiga ravitud patsientidel on suuremate hemorraagiliste sündmuste (MHE) esinemissagedus kõrgem kui neil, keda ravitakse teise cytoreductive raviga. Enamus suurimatest hemorraagilistest sündmustest tekkis patsientidel, kes said samaaegselt ka agressiivset agressiivset ravi (peamiselt aspiriini). Seetõttu tuleb enne ravi alustamist hinnata võimalikke riske, mis kaasnevad anagreliidi ja aspiriini samaaegse kasutamisega, eriti patsientidel, kellel on kõrge riskiprofiil hemorraagia korral (vt HOIITUSED JA HOIITUSED ).

Patsiente jälgige veritsust, eriti neid, kes saavad samaaegselt ravi teiste ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad verejooksu (nt antikoagulandid, PDE3 inhibiitorid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, trombotsüütidega ravivad ained, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid).

CYP450 interaktsioonid

CYP1A2 inhibiitorid

Anagreliid ja selle aktiivne metaboliit metaboliseeritakse peamiselt CYP1A2-ga. Ravimid, mis inhibeerivad CYP1A2 (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin), võivad suurendada anagreliidi ekspositsiooni. Kui patsiendil on CYP1A2 inhibiitoreid, jälgige neid kardiovaskulaarsete sündmustega ja tiitritage vastavalt annuseid.

CYP1A2 induktorid

CYP1A2 indutseerijad võivad vähendada anagreliidi ekspositsiooni. Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt CYP1A2 indutseerijaid (nt omeprasooli), võib osutuda vajalikuks annuse tiitrimine, et kompenseerida anagreliidi ekspositsiooni vähenemist.

CYP1A2 substraadid

Anagreliid demonstreerib in vitro piiratud inhibeerivat toimet CYP1A2 suhtes ja võib muuta samaaegse CYP1A2 substraadi (nt teofülliini, fluvoksamiini, ondansetrooni) ekspositsiooni.

HOIATUSED

Kuulub osana KAHJUSTUSTE jaotisest.

HOIITUSED

Kardiovaskulaarne toksilisus

Anagreliidiga on teatatud torsades de pointes'ist ja ventrikulaarsest tahhükardest. Kõigil patsientidel tuleb eelnevalt ravida südame-veresoonkonna uuringut, sh EKG-d. AGRYLIN-ravi ajal jälgige patsientidel kardiovaskulaarset toimet ja hinnake seda vajadusel.

Anagreliid suurendab elektrokardiogrammi QTc intervalli ja suurendab südame löögisagedust tervetel vabatahtlikel (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ).

Ärge kasutage AGRYLINi patsientidel, kellel on QT-intervalli pikenemise teadaolevad riskifaktorid, näiteks kaasasündinud pikk QT-sündroom, teadaolev eelnevalt omandatud QTc-intervalli pikenemine, ravimid, mis võivad pikendada QTc-intervalli ja hüpokaleemiat (vt Narkootikumidevahelised koostoimed ).

Maksakahjustus suurendab anagreliidi ekspositsiooni ja võib suurendada QTc pikenemise ohtu.

Jälgige maksapuudulikkusega patsiente QT-intervalli pikenemise ja teiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete suhtes. Enne ravi alustamist tuleb hinnata anagreliidiravi võimalikke riske ja kasu kerge ja keskmise raskusega maksakahjustusega patsiendil. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel vähendage AGRYLIN'i annust. AGRYLINi kasutamist raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud (vt VÕTMIST JA MANUSTAMISTE, kasutamise eripopulatsioonides ja kliinilises farmakoloogias ).

Patsientidel, kellel on südamepuudulikkus, bradüarütmia või elektrolüütide tasakaalu häired, kaalub perioodilist elektrokardiogrammi jälgimist (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ).

Anagreliid on fosfodiesteraas 3 (PDE3) inhibiitor ja võib põhjustada vasodilatatsiooni, tahhükardiat, südamepekslemist ja kongestiivset südamepuudulikkust. Teised PDE3 inhibeerivad ravimid on III-IV klassi kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel võrreldes platseeboga vähendanud elulemust (vt Narkomaania-interaktsioonid ).

Südamehaigusega patsientidel kasutage AGRYLINi ainult siis, kui kasu kaalub üles riskid.

Verejooksu risk

Samaaegse anagreliidi ja aspiriini kasutamine suurendas olulisi hemorraagilisi sündmusi turustamisjärgses uuringus. Hinnake võimalikke riske ja kasu anagreliidi samaaegsel kasutamisel koos aspiriiniga, kuna verejooksu risk võib suureneda. Verejooksude jälgimine patsientidel, kaasa arvatud need, kes saavad samaaegselt ravi teiste ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad verejooksu (nt antikoagulandid, PDE3 inhibiitorid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, trombotsüütidega ravivad ained, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid) (vt Narkomaania, kliiniline farmakoloogia ).

Kopsu toksilisus

On teatatud, et antagonistide kopsuhaigusi (sealhulgas allergiline alveoliit, eosinofiilne kopsupõletik ja interstitsiaalne pneumoniit) seostatakse anagreliidi kasutamisega turustamisjärgsetes aruannetes. Enamikul juhtudest esineb progresseeruv düspnea koos kopsupõletikuga. Algusaeg oli vahemikus 1 nädal kuni mitu aastat pärast anagreliidi alustamist. Kui kahtlustatakse, katkestada AGRYLIN ja hinnata. Sümptomid võivad pärast ravi katkestamist paraneda (vt kõrvaltoimed).

Mittekliiniline toksikoloogia

Kartsinogenees, mutageensus, viljakuse langus

Kahe aasta jooksul läbi viidud kantserogeensuse uuringus täheldati naistel, kes said 30 mg / kg päevas (embrüo adenokartsinoomi suurem esinemissagedus), suurema esinemissagedusega emakasisese adenokartsinoomi esinemissageduse kohta (vähemalt 174-kordse AUC inimese ekspositsioon pärast 1 mg kaks korda ööpäevas manustamist). Neerupealiste fekokromotsütoomid suurenesid võrreldes kontrollrühmaga meestel, kes said 3 mg / kg päevas ja üle selle, ja naistel, kes said 10 mg / kg päevas ja üle selle (vähemalt 10 ja 18 korda vastavalt inimese AUC-ile pärast 1 mg kaks korda ööpäevas manustamist) .

Anagreliidvesinikkloriid ei olnud mutageenne bakteriaalse mutageneesi (Ames) analüüsi ega hiire lümfoomirakkude (L5178Y, TK +/-) edaspidise mutatsioonianalüüsiga ega olnud in vitro kromosoomide aberratsiooni analüüsis klastogeenne, kasutades inimese lümfotsüüte või in vivo hiire mikrotuumakatset .

Anagreliidvesinikkloriid suukaudsete annuste korral kuni 240 mg / kg / päevas (233 korda suurem kui inimese soovitatud annus 10 mg / päevas kehapinna põhjal) ei mõjutanud isastel rottidel viljakust ega reproduktiivset funktsiooni. Kuid emaste rottide fertiilsusuuringutes oli suukaudne annus 30 mg / kg / päevas (29 korda suurem inimpärase soovitatava maksimaalse annuse väärtusest kehapinna kohta) või kõrgem, põhjustas eel- ja posttimplantaadi kahjustuse suurenemist ning elavate inimeste arvu vähenemist embrüod.

Kasuta spetsiifilistes populatsioonides

Rasedus

Rasedus C-kategooria

Riski kokkuvõte

AGRYLIN'i kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud uuringud. Loomade embrüo-loote uuringutes täheldati anagreliidvesinikkloriidi manustanud rottidel organismi hilisemat arengut (viivitatud skeleti ossifikatsiooni ja kehakaalu vähenemist) annustes, mis olid oluliselt kõrgemad kui maksimaalne kliiniline annus 10 mg / päevas. AGRYLINi tuleb raseduse ajal kasutada ainult siis, kui potentsiaalne kasu õigustab lootele võimaliku ohtu.

Loomade andmed

Anagreliidvesinikkloriidi manustati suu kaudu rasedatele rottidele ja küülikutele organogeneesi ajal rottidel annustes kuni 900 mg / kg päevas ja küülikutel kuni 20 mg / kg / päevas (vastavalt 875 ja 39 korda maksimaalne kliiniline annus 10 mg / päevas kehapinna põhjal). Rottidel täheldati arenguhäireid, sealhulgas loote kaalu vähenemist 300 ja 900 mg / kg / päevas ning skeleti ossifikatsiooni viivitamist annustes 100 mg / kg / päevas ja rohkem. Rottidel 100 mg / kg / päevas (600 mg / m2 / päevas) annus on ligikaudu 97 korda suurem kui maksimaalne kliiniline annus, mis põhineb keha 2 pindalal. Küülikutel ei esinenud küülikutel suurimat annust 20 mg / kg päevas (39 korda maksimaalsest kliinilisest annusest vastavalt kehapinna suurusele) kahjulikku embrüo-lootefekti.

Emastel rottidel läbiviidud enneaegse ja postnataalse uuringu käigus manustati anagreliidvesinikkloriidi suukaudsete annuste 60 mg / kg / päevas (58-kordne maksimaalne kliiniline annus kehapinna järgi) või suurema viiruse või sünnituse pidurdamise või tõkestamise, rasedate tammide ja nende täisväärtuslike lootete väljalangemine ning sündinud beebide suremuse suurenemine.

Platsentaarse ülekande uuringus manustati rasedatele rasedatele päevale 17 (14C) -anagreliidvesinikkloriidi suukaudset annust. Ravimiga seotud radioaktiivsus tuvastati emal ja lootekudes.

Hooldavad emad

Riski kokkuvõte

Ei ole teada, kas anagreliid eritub inimese rinnapiima. Anagreliid või selle metaboliidid on leitud lakteerivate rottide piimas. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ja kuna anagreliidi imetavatele imikutele tekib tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleks otsustada, kas katkestada imetamine või lõpetada ravimi võtmine, võttes arvesse ravimi tähtsust emale.

Andmed

Roti piima sekretsiooni uuringus manustati naise-rottidel pärast sünnitusjärgset päeva 10. päeval ühekordne (14C) -anagreliidvesinikkloriidi suukaudne annus. Ravimiga seotud radioaktiivsus tuvastati emalapiimas ja veres.

Pediaatriline kasutamine

AGRYLINi kasutamise kogemus pediaatrilistel patsientidel põhineb avatud ohutus- ja PK / PD uuringus, mis viidi läbi 18-l pediaatrilistel patsientidel vanuses 7 ... 16 aastat ja kellel esines ET sekundaarse trombotsüteemia (vt. DOSEERIMINE, MANUSTAMINE, KLIINILINE FARMAKOLOOGIA ja kliinilised uuringud ). Pediaatriliste patsientide puhul täheldatud kõrvaltoimete tüübid ei olnud ilmsed suundumused ega erinevused võrreldes täiskasvanud patsientidega (vt kõrvaltoimed).

Geriatriline kasutamine

942 patsiendist AGRYLINi kliinilistes uuringutes oli 42, 1% 65-aastased ja vanemad, samas kui 14, 9% oli 75-aastane ja vanem. Nende isikute ja nooremate isikute vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuse ega efektiivsuse osas ning teiste kliiniliste kogemuste põhjal ei ole eakate ja nooremate patsientide ravivastust eristatav, kuid mõnede vanemate patsientide suurem tundlikkus ei saa välistada.

Maksakahjustus

Maksa metabolism on anagreliidi kliirensi peamine liik. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel on anagreliidi kontsentratsioon suurenenud 8 korda (vt CLINICAL PHARMACOLOGY ) ja on vajalik annuse vähendamine (vt. DOSE JA MANUSTAMINE ). AGRYLIN'i kasutamist raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Enne ravi alustamist tuleb hinnata anagreliidiravi võimalikke riske ja kasu kerge ja keskmise raskusega maksakahjustusega patsiendil. Hinnake maksapuudulikkust enne ja anagreliidiravi ajal (vt HOIATUSED JA HOIDJUD ).

ÜLEVAADE

Soovitatud annuste korral on see ravim põhjustanud hüpotensiooni. Anagreliidvesinikkloriidi tahtliku üleannustamise kohta on müügiloa saamise järgselt teatatud. Teatatud sümptomiteks on sinus tahhükardia ja oksendamine. Toetava juhtimisega lahendatud sümptomid.

Anagreliidravi trombotsütide arvu vähendamine on seotud annusega; seetõttu võib oodata üleannustamise kaudu trombotsütopeeniat, mis võib põhjustada verejooksu.

Üleannustamise korral on vajalik patsiendi hoolikas kliiniline järelevalve; see hõlmab eelkõige trombotsütopeenia trombotsüütide arvu jälgimist. Vajadusel tuleb annust katkestada, kuni trombotsüütide arv langeb tavapärasesse vahemikku.

VASTUNÄIDUSTUSED

Puudub.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevusmehhanism

Täpne mehhanism, mille abil anagreliid vähendab vere trombotsüütide arvu, ei ole teada. Rakukultuuriuuringutes vähendas anagreliid megakarüootsütopeenia jaoks vajalike transkriptsioonifaktorite ekspressiooni, sealhulgas GATA-1 ja FOG-1, mis lõpuks vähendas trombotsüütide tootmist.

Farmakodünaamika

Anagreliidiga ravitud normaalsetelt vabatahtlikelt võetud verega leiti megakarüotsüütide arenemise postmitootilises faasis häireid ning megakarüotsüütide suuruse ja ploidsuse vähenemist. Terapeutiliste annuste korral ei avalda anagreliid märkimisväärseid muutusi valgete rakkude arvus või orgaanilise koagulatsiooni parameetrites ning sellel võib olla punaliblede parameetritele väike, kuid kliiniliselt ebaoluline mõju. Aktiivsel metaboliidil 3-hüdroksüanagreliidil on trombotsüütide langetava toimega võrreldes sarnane potentsiaal ja efektiivsus anagreliidi toime suhtes; Siiski on kokkupuude (mõõdetud plasma AUC-ga) 3-hüdroksüanagreliidiga umbes 2 korda kõrgem kui anagreliidi suhtes. Anagreliid ja 3-hüdroksüanagreliidi inhibeeriv tsükliline AMP fosfodiesteraas 3 (PDE3) ja 3-hüdroksüanagreliid on ligikaudu nelikümmend korda tugevam kui anagreliid (vastavalt IC50s = 0, 9 ja 36 nM). PDE3 inhibeerimine ei muuda trombotsüütide tootmist. PDE3 inhibiitorid võivad klassi inhibeerida trombotsüütide agregatsiooni. Siiski täheldatakse trombotsüütide agregatsiooni märkimisväärset inhibeerimist ainult anagreliidi annuste puhul, mis on tavaliselt trombotsüütide arvu vähendamiseks vajalikud. PDE3 inhibiitoritel on südame-veresoonkonna (CV) toime, sealhulgas vasodilatatsioon, positiivne inotroopia ja kronotroopia.

Südame elektrofüsioloogia

Anagreliidi annuse (0, 5 mg ja 2, 5 mg ühekordse annuse) mõju südame löögisageduse ja QTc-intervalli pikenemise potentsiaalile hinnati topeltpimedas, randomiseeritud, platseebo- ja aktiivse kontrolliga ristuva uuringus 60 terve täiskasvanud mehe ja naised.

Täheldati annusest sõltuvat südame löögisageduse suurenemist, maksimaalse tõusuga, mis toimus ravimi maksimaalse kontsentratsiooni (0, 5 ... 4 tunni) ajal. Keskmise südame löögisageduse maksimaalne muutus ilmnes 2 tunni jooksul pärast manustamist ja oli 2, 5 mg ja 7, 8 lööki minutis (bpm) 0, 5 mg ja 29, 1 löögi minutis.

Täheldati keskmist QTc-d koos annusega seotud suurenemisega. Pärast esialgset korrigeerimist platseebo suurenenud keskmine (95% -line ülitundlikkus) muutus platseebost 7, 0 (9, 8) ms ja 13, 0 (15, 7) ms pärast anagreliidi annuseid vastavalt 0, 5 mg ja 2, 5 mg.

Farmakokineetika

Annuste vahemikus 0, 5 mg kuni 2, 5 mg on leitud annuse proportsionaalsust.

Imendumine

Pärast AGRYLIN'i suukaudset manustamist imendub seedetraktist vähemalt 70%. Tühja kõhuga patsientidel ilmneb maksimaalne anagreliidi kontsentratsioon plasmas umbes 1 tunni jooksul pärast manustamist.

Tervetel vabatahtlikel saadud farmakokineetilised andmed, milles võrreldi anagreliidi farmakokineetikat söödas ja tühja kõhuga, näitasid, et anagreliidi 1 mg annuse manustamine koos toiduga vähendas Cmax 14% võrra, kuid suurendas AUC-d 20%. Toit vähendas aktiivse metaboliidi 3-hüdroksüanagreliidi Cmax 29%, kuigi see ei mõjutanud AUC-d.

Ainevahetus

Anagreliidi metaboliseerub peamiselt CYP1A2 aktiivne metaboliit, 3-hüdroksüanagreliid, mis seejärel metaboliseerub CYP1A2 poolt inaktiivseks metaboliidiks RL603. Anagreliidina kogutakse vähem kui 1% manustatud annusest uriiniga ja ligikaudu 3% ja 16-20% manustatud annusest saadakse vastavalt 3-hüdroksüanagreliidi ja RL603-ga.

Elimineerimine

Anagreliid ja 3-hüdroksüanagreliid elimineeritakse plasma poolväärtusajaga vastavalt ligikaudu 1, 5 ja 2, 5 tundi. Anagreliid ja 3-hüdroksüanagreliid ei kogune kliinilise annustamisskeemi kasutamisel plasmas.

Ravimite koostoimed

Aspiriin : kahes farmakodünaamilise koostoimeuuringus tervetel isikutel oli üheannuseline anagreliidi 1 mg ja 900 mg aspiriini või 1 mg korduvat annust 1 g päevas anagreliidi ja 75 mg aspiriini üks kord ööpäevas manustamine suurem ex vivo trombotsüütide agregatsiooni mõju kui ainult aspiriini manustamine. Koosmanustatav anagreliidi 1 mg ja ühekordse annusega 900 mg aspiriiniga ei mõjutanud veritsusajal, protrombiiniaja (PT) ega aktiveeritud osalise tromboplastiini ajastust (aPTT).

Digoksiin või varfariin : in vivo koostoimeuuringud inimestega on näidanud, et anagreliid ei mõjuta digoksiini ega varfariini farmakokineetilisi omadusi ega digoksiini ega varfariini toimet anagreliidi farmakokineetilistele omadustele.

Konkreetsed populatsioonid

Lapsed : Anagreliidi annuse normaliseeritud Cmax ja AUC olid lastel ja noorukitel (vanuses 7 ... 16 aastat) olulise trombotsüteemiaga vastavalt 17% ja 56% kõrgemad kui täiskasvanud patsientidel (19 ... 57 aastat).

Geraatric : anagreliidi Cmax ja AUC olid eakatel patsientidel (vanuses 65-75 aastat) vastavalt 36% ja 61% kõrgemad kui noorematel täiskasvanutel (vanuses 22 ... 50 aastat), kuid aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC, 3-hüdroksüanagreliid, oli eakatel patsientidel vastavalt 42% ja 37% madalam.

Neerukahjustus : Farmakokineetiline uuring ühekordse 1 mg annuse anagreliidi kohta raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml / min) patsientidel ei avaldanud märkimisväärset toimet anagreliidi farmakokineetikale.

Maksakahjustus . Farmakokineetiline uuring üheannuselises annuses 1 mg anagreliidi kohta mõõduka maksakahjustusega isikutel (Child-Pugh skoor 7-9) näitas keskmise anagreliidi Cmax 2-kordset suurenemist ja kogu ekspositsiooni (AUC) 8-kordset suurenemist anagreliidiga võrreldes tervete isikutega. Lisaks oli mõõduka maksakahjustusega subjektid 24% madalam keskmine 3-hüdroksüanagreliidi Cmax ja 77% kõrgem keskmine 3-hüdroksüanagreliidi AUC võrreldes tervete isikutega.

Loomade toksikoloogia ja / või farmakoloogia

2-aastases rottide uuringus täheldati anagreliidiga ravitud isastel ja neerupealiste (medullaarne hüperplaasia), südame (müokardi hüpertroofia ja kambritüve), neerude (hüdroonefroos, tubulaarne dilatatsioon ja uroteeliaalne hüperplaasia) neu-neoplastiliste kahjustuste märkimisväärne suurenemine ) ja luu (femur enostoos). Anagreliidi kudede kudede (arteriit / periarteriit, intimaalne proliferatsioon ja medialhüpertroofia), neerude (arteriit / periarteriit, intimaalne proliferatsioon ja mediaalne hüpertroofia), istmikunärvi (vaskulaarne mineralisatsioon) ja munandite (tubularatroofia ja veresoonte infarkt) töödeldud isased.

Kliinilised uuringud

Täiskasvanud patsientide kliinilised uuringud

Kokku raviti 942 müeloproliferatiivsete neoplasmidega patsiente, sealhulgas 551 olulist trombotsüteemiat (ET), 117 patsienti Polycütehemia Vera (PV), 178 kroonilise müeloidse leukeemiaga (CML) ja 96 müeloproliferatiivsete neoplasmidega (OMPN) patsienti. AGRYLIN kolmes kliinilises uuringus. OMPNiga patsientidel oli 87 patsienti, kellel esines Myeloid Metaplazia koos müelofibroosi (MMM) ja 9 patsienti, kellel olid müeloproliferatiivsed kasvajad klassifitseerimata.

Patsiendid osalesid kliinilistes uuringutes, kui nende trombotsüütide arv oli kaks korda ≥ 900 000 / μL või kaks korda ≥ 650 000 / μL, kus dokumenteeriti trombotsüteemiaga seotud sümptomeid. Anagreliidravi keskmine kestus ET, PV, CML ja OMPN-i patsientidel oli vastavalt 65, 67, 40 ja 44 nädalat; 23% patsientidest said ravi 2 aastat. Patsiente raviti AGRYLINiga, alustades annustega 0, 5-2, 0 mg iga 6 tunni järel. Annus suurenes, kui trombotsüütide arv oli endiselt kõrge, kuid mitte rohkem kui 12 mg päevas. Efektiivsus defineeriti kui trombotsüütide arvu vähenemine füsioloogilistele tasemetele või nende lähedal (150 000-400 000 / μL). Kriteeriumid subjektide määratlemiseks "ravile alluvad" olid trombotsüütide arvu langus vähemalt 4 nädalat kuni ≥ 600 000 / μL või vähemalt 50% algväärtusest. Vähem kui 4 nädala jooksul ravitud isikuid ei peetud vajalikuks hinnata. Tulemused on graafiliselt kujutatud allpool:

Müeloproliferatiivsete häirete kõrvalekaldumisega trombotsütoosiga patsiendid: anagraliidravi ajal keskmine trombotsüütide arv

Ravi aeg
Alusuuring Nädalat Aastaid
4122448234
Keskmine *1131683575526484460437457
N923 †86881466253040720755
* x 10 3 / uL
† Kolmes uuringus osalesid üheksakümmend kakskümmend kaks müeloproliferatiivsete kasvajatega patsienti. Nendest 923-le oli trombotsüütide arv uuringute kestuse jooksul mõõdetud.

AGRYLIN oli efektiivne nii flebotomiseeritud patsientidel kui ka teiste samaaegsete ravimeetodite, sealhulgas hüdroksüuurea, aspiriini, interferooni, radioaktiivse fosfori ja alküülivate ravimitega ravitud patsientidel.

Kliiniline uuring pediaatrilistel patsientidel

18-aastasel 7-16-aastasel lastel (8 patsiendil 7-11 aastat ja 10 patsiendil 12-16 aastat, keskmine vanus 12 aastat, 8 meestel ja 10 naised), kellel oli ET-ga sekundaarne trombotsüteemia, võrreldes 17 täiskasvanud patsiendiga (keskmine vanus 66 aastat, 9 isane ja 8 naissoost). Enne uuringusse sisenemist oli 17-l 18-l pediaatrilisest patsiendist ja 12-st 17-st täiskasvanud patsiendist anagreliidravi saanud keskmiselt 2 aastat. Pediaatriliste ja täiskasvanud patsientide seas, kellel oli anagreliid enne uuringusse sisenemist, oli keskmine algab kogu päevaannus, mis määrati retrospektiivse graafikaprotokolli põhjal, oli 1 mg iga kolme vanuserühma kohta (7-11 ja 12-16-aastased ja täiskasvanud ) Algannus 6 anagreliid-naiivsele patsiendile uuringusse sisenemise ajal oli 0, 5 mg üks kord ööpäevas. Uuringu lõppedes olid keskmised igapäevased säilitusannused kogu vanusegruppides sarnased, keskmine 1, 75 mg 7-11-aastastele patsientidele, 2, 25 mg 12-16-aastastel patsientidel ja 1, 5 mg täiskasvanutel.

Patsientide informatsioon

  • Annus: Rääkige patsiendile, et nende annust korrigeeritakse kord nädalas, kuni nad on saanud annust, mis vähendab nende trombotsütide taset. See aitab ka patsiendil kohaneda tavaliste kõrvaltoimetega. Öelge patsiendile, et nad pöörduvad arsti poole, kui neil esineb taluvuse probleeme, nii et annust või annustamissagedust saab reguleerida (vt DOSE JA MANUSTAMINE ).
  • Kardiovaskulaarsed mõjud: Rääkige patsiendile viivitamatult arstiga, kui neil on valu rinnus, südamepekslemine või tunne, et nende südamelöögid on ebaregulaarsed (vt HOIATUSED JA HOIITUSED ).
  • Verejooksu oht: hoiatage patsiendist, et samaaegne aspiriin (või muud verehüübimist mõjutavad ravimid) võivad suurendada verejooksu ohtu. Öelge patsiendile viivitamatult arstiga ühendust, kui neil tekivad verejooksu tunnused või sümptomid (nt vere oksendamine, verevoolu läbimine või must väljaheide) või kui teil tekib seletamatu verevalumid / verevalumid kergemini kui tavaliselt (vt HOIATUSED JA VAHENDID, RAVIVAHETID ).

Populaarsed Kategooriad