Acetadote

Anonim

ACETADOTE
(atsetüültsüsteiin) intravenoosne süstimine

KIRJELDUS

Atsetüültsüsteiini süstimine on intravenoosne antidoot atsetaminofeeni üleannustamise raviks. Atsetüültsüsteiin on looduslikult esineva aminohappe, L-tsüsteiini (N-atsetüül-L-tsüsteiin) N-atsetüülderivaadi mitteprotekteeritav nimi. Ühend on valge kristalliline pulber, mis sulab vahemikus 104 ° C kuni 110 ° C ja sellel on väga kerge lõhn. Ühendi molekulaarvalemiks on C5H9NO3S ja selle molekulmass on 163, 2. Atsetüültsüsteiini struktuurvalem on järgmine:

Acetadote tarnitakse steriilse lahusena viaalides, mis sisaldavad 20 massiprotsenti (200 mg / ml) atsetüültsüsteiini. Lahuse pH on vahemikus 6, 0 kuni 7, 5. Acetadote sisaldab järgmisi inaktiivseid koostisaineid: naatriumhüdroksiid (kasutatakse pH reguleerimiseks) ja steriilne süstevesi, USP.

INDIKATSIOONID

Acetadote on atsetaminofeeni üleannustamise vastane antidoot, mis on näidustatud maksakahjustuse vältimiseks või vähendamiseks pärast atsetaminofeeni potentsiaalselt hepatotoksilise koguse allanemist. Üleannustamise juhtumid jagunevad kahte tüüpi: Äge Allaneelamine või korduv Supraterapeutic Injection (RSI). (vt. DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ning atsetaminofeeni testid - tõlgendamine ja metoodika - (äge või korduv supraterapeutiline allaneelamine)).

Ägeda atsetaminofeeni üleannustamise kahtluse korral tuleb seerumi vereproov võtta pärast ravimi võtmist vähemalt 4 tundi, et määrata atsetaminofeeni sisaldus, ja see on aluseks atsetüültsüsteiiniravi vajaduse kindlakstegemiseks. Kui patsient esitab pärast 4 tundi pärast manustamist, tuleb seerumi atsetaminofeeni proov määrata kohe.

Acetadote tuleb manustada 8 tunni jooksul pärast atsetaminofeeni manustamist maksakahjustuse maksimaalse kaitse tagamiseks patsientidel, kelle seerumi atsetaminofeeni sisaldus on Rumack-Matthew'i nomogrammil ("line", mis ühendab 150 mikrogrammi / ml 4 tunni jooksul 37, 5 μg / ml 12 tunni jooksul); (vt atseetaminofeni testid - tõlgendamine ja metoodika ). Kui allaneelamise aeg pole teada või seerumi atsetaminofeeni tase pole saadaval, ei saa seda tõlgendada või ei saa kasutada atsetaminofeeni allaneelamisel 8 tunni jooksul, tuleb Acetadote'i manustada koheselt, kui on teatatud 24 tundi või vähem atsetaminofeeni üleannustamise allaneelamise aeg, olenemata kogusest, millest teatati, et see on alla neelatud.

Maksa- ja neerufunktsiooni ja elektrolüütide taseme jälgimiseks tuleb määrata ka aspartaataminotransferaasi (AST, SGOT), alaniini aminotransferaasi (ALT, SGPT), bilirubiini, protrombiiniaja, kreatiniini, vere uurea lämmastiku (BUN), vere glükoosisisalduse ja elektrolüütide ka ja vedeliku tasakaalu.

MÄRKUS . Kriitiline allaneelamise-ravi intervall maksimaalse kaitse saavutamiseks raske maksakahjustuse korral on vahemikus 0 kuni 8 tundi. Efektiivsus väheneb järk-järgult 8 tunni pärast ja ravi alustamisel 15 ... 24 tundi pärast atsetaminofeeni manustamist annab piiratud efektiivsuse. Siiski ei paista see patsientide seisundit halvendavaks ja seda ei tohiks kinni pidada, kuna ravimi manustamise aeg võib olla mitte õige.

Atsetaminofeeni testid tõlgendamine ja metoodika - äge allaneelamine

Atsetaminofeeni äge allaneelamine koguses 150 mg / kg või rohkem võib põhjustada maksa toksilisust. Kuid üleannustamise teel kasutatava ravimi koguse teatatud ajalugu on sageli ebatäpne ja ei ole usaldusväärne juhis üleannustamise raviks. Seepärast on hepatotoksilisuse võimaliku ohu hindamisel olulised plasmakontsentsefanoolide või seerumi atsetaminofeeni kontsentratsioonid, mis on kindlaks määratud nii varakult kui võimalik, kuid mitte varem kui neli tundi pärast ägeda üleannustamist. Kui atsetaminofeeni testi ei saa saavutada, tuleb eeldada, et üleannustamine on potentsiaalselt toksiline.

Atsetaminofeeni testide tõlgendamine

  1. Kui plasma atsetaminofeeni analüüsi tulemused on kättesaadavad, vaadake joonisel 1 näidatud nomogrammi, et määrata, kas plasmakontsentratsioon on potentsiaalselt toksilises vahemikus. Kui kõrvaltoimet ei manustata, on maksapuudulikkuse tõenäosus seotud maksimaalse kontsentratsiooniga, mis ületab 200 μg / ml, mis ühendab 4 tunni jooksul 50 μg / ml 12 tunni jooksul (tõenäoline joon).
  2. Kui eelnenud toksilisuse plasma tase on 12 tunni jooksul (võimaliku liini) 12 tunni jooksul 37, 5 μg / ml juures 4 tunni jooksul 150 μg / ml-ga ühendatud liiniga, jätkake atsetüültsüsteiini säilitusannustega. Parem on turvaline külg vigastada ja seepärast määratletakse see joon, mis määratleb võimaliku toksilisuse, 25% tõenäosuse mürgisust määratleval joonel.
  3. Kui eelneva toksilisuse plasma tase on 12 tunni jooksul (võimaliku liini) 4 tunni jooksul 150 μg / ml-ga ühendatud liiniga, siis on minimaalne maksatoksilisuse oht ja atsetüültsüsteiiniravi võib katkestada.

Hepatotoksilisuse potentsiaali hindamine: Järgnevas Rumack-Matthew-naomogrammi kujutamises on välja töötatud tõenäosus, et plasmakontsentratsioonide järgselt pärast ravimi manustamist intervalli tulemuseks on hepatotoksilisus.

Rumack-Matthew'i nomogramm võib mõningate riskifaktoritega patsientide, nagu krooniline alkoholism, alatoitumine või CYP2E1 ensüümi indutseerivad ravimid (nt isoniasiid) alahinnata hepatotoksilisuse ohtu.

Joonis 1: Rumack-Matthew Nomogram

Atsetaminofeeni testid tõlgendamine ja metoodika - korduv ülitäpne ravimine

Korduv Supratherapeutic Ingestion (RSI) on defineeritud kui atsetaminofeeni allaneelamine annustes, mis on pikemad kui soovitatud pikema aja jooksul. Nomogramm ei kehti RSI patsientide kohta. Ravi põhineb atsetaminofeeni ja suurenenud ASAT / ALAT tasemetel, mis näitavad atsetaminofeeni võimalikku toksilisust. Spetsiifilise ravi kohta seoses korduva supraterapeutilise atsetaminofeeni üleannustamise kliinilise juhtimisega võtke palun ühendust oma piirkondliku mürgistuskeskusega 1-800-222-1222 või alternatiivina spetsiaalse meditsiinitöötajaga, kes tegeleb atsetaminofeeni üleannustamisega 1-800-525-6115.

Joonis fig 2: Acetadote ravi voolukava

1 Atsetaminofeeni sisaldus, mis on alla 4 tunni pärast allaneelamist, võib olla eksitav.
2 Pikendatud vabanemisega preparaadi puhul võib atsetaminofeeni sisaldus, mis on alla 8 tunni pärast allaneelamist, eksitav. Joonista teine ​​tase 4-6 tundi pärast esialgset taset. Kui mõni kukkumisest ületab toksilisuse rida, tuleb alustada atsetüültsüsteiiniravi.
3 Atsetüültsüsteiini võib kinni pidada, kuni atsetaminofeeni testi tulemused on kättesaadavad seni, kuni ravi alustamist ei lükata üle 8 tunni pärast allaneelamist. Kui pärast manustamist on rohkem kui 8 tundi, alustage atsetüültsüsteiini koheselt.

ANNUSTAMINE JA MANUSTAMINE

Acetadote'i koguannus on 300 mg / kg 3 eraldi annusena ja manustatakse kokku 21 tunni jooksul. Annuse ettevalmistamisel lähtuge patsiendi kehakaalust lähtuvalt alltoodud juhistest. Manustatav kogumaht tuleks kohandada väiksemate kui 40 kg kehakaaluga patsientidele ja vedelikupiirangut vajavatele patsientidele (vt tabelid 1 ja 2).

Manustamisjuhised (kolmekihiline meetod: laadimine, teine ​​ja kolmas annus)

Annustamine patsientidele, kes kaaluvad 5 kg kuni 20 kg (tabel 1)

Annuse laadimine: 150 mg / kg lahjendatakse 3 ml / kg lahjendusvedelikuna *, manustatuna 1 tunni jooksul

Teine annus: 50 mg / kg, lahjendatud 7 ml / kg lahjendusvedelikuna *, manustatuna 4 tunni jooksul

Kolmas annus: 100 mg / kg, lahjendatuna 14 ml / kg lahjendusvedelikuna *, manustatuna 16 tunni jooksul

Tabel 1. Kolme kott-meetodi annustamisjuhend massi järgi 5 ... 20 kg patsientidel

Kehakaal (kg) Kott 1 (laadimisannus): 150 mg / kg 3 ml / kg lahustiga * infundeeritakse üle 1 tunni Kott 2 (teine ​​annus) 50 mg / kg 7 ml / kg lahustiga * infundeeritakse 4 tunni jooksul Kott 3 (kolmas annus) 100 mg / kg, lahjendatud 14 ml / kg lahjendusvedelikuna * infundeeriti 16 tunni jooksul
Acetadote koguannusLahusti mahutavusAcetadote koguannusLahusti mahutavusAcetadote koguannusLahusti mahutavus
5 kg750 mg15 ml250 mg35 ml500 mg70 ml
10 kg1500 mg30 ml500 mg70 ml1000 mg140 ml
15 kg2, 250 mg45 ml750 mg105 ml1500 mg210 ml
20 kg3000 mg60 ml1000 mg140 ml2000 mg280 ml
* Acetadote sobib järgmiste lahjenditega: 5% dekstroos vees, 0, 45% naatriumkloriidi süstimine ja steriilne süstevesi.

Vt ka jaotist Pealkiri pealkirjaga " Helitugevuse korrigeerimine" : alla 40 kg kehakaaluga patsiendid ja Fluid Restriction'i nõuded

Annustamine patsientidele, kes kaaluvad 21 kg kuni 40 kg (tabel 2)

Annuse laadimine: 150 mg / kg lahjendatakse 100 ml lahjendusvedelikuna * manustatakse 1 tunni jooksul

Teine annus: 50 mg / kg, lahjendatud 250 ml lahjendusvedelikuna *, manustatuna 4 tunni jooksul

Kolmas annus: 100 mg / kg lahjendati 500 ml lahjendusvedelikuna *, manustatuna 16 tunni jooksul

Tabel 2. Kolme kott-meetodi annustamisjuhend massi järgi patsientidel 21 kg kuni 40 kg

Kehakaal (kg)Kott 1 (laadimisannus): 150 mg / kg 100 ml lahustis * infundeeritakse üle 1 tunniKott 2 (teine ​​annus) 50 mg / kg 250 ml lahjendusvedelikuna * infundeeritakse üle 4 tunniKott 3 (kolmas annus) 100 mg / kg 500 ml lahustis * infundeeriti üle 16 tunni
Acetadote koguannus (mg)Acetadote koguannus (mg)Acetadote koguannus (mg)
21 kg3 150 mg1, 050 mg2100 mg
30 kg4, 500 mg1500 mg3000 mg
40 kg6000 mg2000 mg4000 mg
* Acetadote sobib järgmiste lahjenditega: 5% dekstroos vees, 0, 45% naatriumkloriidi süstimine ja steriilne süstevesi.

Vaata ka Helitugevuse reguleerimise jaotist : alla 40 kg kehakaaluga patsiendid ja Fluid Restriction'i nõuded .

Annustamine patsientidele, kes kaaluvad 41 kg kuni 100 kg (tabel 3)

Annuse laadimine: 150 mg / kg lahjendatakse 200 ml lahjendusvedelikuna *, manustatuna 1 tunni jooksul

Teine annus: 50 mg / kg lahjendatakse 500 ml lahjendusvedelikuna *, manustatuna 4 tunni jooksul

Kolmas annus: 100 mg / kg lahjendati 1000 ml lahjendusvedelikuna *, manustatuna 16 tunni jooksul

Tabel 3. Kolme kott-meetodi annustamisjuhend massi järgi patsientidel 41 kg kuni 100 kg

Kehakaal (kg)Kott 1 (laadimisannus): 150 mg / kg lahjendatakse 200 ml lahjendusvedelikuna * infundeeritakse üle 1 tunniKott 2 (teine ​​annus): 50 mg / kg, lahjendatud 500 ml lahjendusvedelikuna * infundeeritud 4 tunni jooksulKott 3 (kolmas annus): 100 mg / kg, lahjendatud 1000 ml lahjendusvedelikuga *, infundeeritakse üle 16 tunni
Acetadote koguannus (mg)Acetadote koguannus (mg)Acetadote koguannus (mg)
41 kg6 150 mg2, 050 mg4, 100 mg
50 kg7500 mg2, 500 mg5000 mg
60 kg9000 mg3000 mg6000 mg
70 kg10, 500 mg3500 mg7000 mg
80 kg12 000 mg4000 mg8000 mg
90 kg13 500 mg4, 500 mg9000 mg
100 kg15 000 mg5000 mg10 000 mg
* Acetadote sobib järgmiste lahjenditega: 5% dekstroosi 0, 45% naatriumkloriidi süstimine ja steriilne süstevesi.

Patsiendid kaaluvad üle 100 kg

Ei ole tehtud spetsiifilisi uuringuid, mis võimaldaksid hinnata annuste korrigeerimise kasutamist või vajadust üle 100 kg kaaluvate patsientide puhul. Patsientide, kes kaaluvad üle 100 kg, doseerimisnõudeid on piiratud. Nendel patsientidel soovitatav Acetadote'i annus peaks olema 15 000 mg täisannus, infundeeritud ühe tunni jooksul, millele järgneb esimene säilitusannus 5000 mg 4 tunni jooksul ja teine ​​säilitusannus 10 000 mg 16 tunni jooksul (vt tabel 3). )

Jätkuv teraapia üle 21 tunni

Kuigi kliiniliste uuringute andmeid infusioonide toetamiseks üle 21 tunni puuduvad, on olemas kirjandus, mis toetab atsetüültsüsteiini infusiooni mõnel harvadel juhtudel. Raske üleannustamise või teiste ainete samaaegse allaneelamise või eelnevalt esineva maksahaigusega patsientide puhul võib atsetaminofeeni imendumine ja / või poolväärtusaeg pikeneda, sellistel juhtudel tuleks arvesse võtta vajadust jätkata N-atsetüültsüsteiini infusioon üle 21 tunni. Atsetaminofeeni taset ja ALT / AST ja INR-i tuleb kontrollida enne 21-tunnise infusiooni lõppu. Kui atsetaminofeeni tasemed on ikka veel avastatavad või juhtudel, kui ALT / AST kasvu tõuseb või INR püsib tõusnud, tuleb infusiooni jätkata ja raviarst peaks ühendust võtma USA piirkondliku mürgistuskeskusega 1-800-222-1222 või alternatiivina "spetsiaalse tervisliku seisundi abiajana atseetaminofeeni üleannustamise jaoks" 1-800-525-6115 jaoks annustamissoovituste saamiseks.

Helitugevuse korrigeerimine: patsiendid on väiksemad kui 40 kg ja vajavad vedeliku piirangut

Manustatav kogumaht tuleks kohandada väiksemate kui 40 kg kehakaaluga patsientidele ja vedelikupiirangut vajavatele patsientidele. Vedeliku ülekoormuse vältimiseks tuleb lahjendusvedelikku vähendada kliiniliselt vajalikena. Kui infusiooni maht ei ole reguleeritud, võib tekkida vedeliku ülekoormus, mis võib põhjustada hüponatreemiat, krampe ja surma. (vt DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ).

Kuna Acetadote on hüperosmolaarne (2600 mOsmol / L), tuleb lahuse hüperosmolarisatsiooni suurendamisel vähendada ettevaatust. Näited leiate tabelist 4 allpool.

Tabel 4: atsetodiidi kontsentratsioon ja osmolaarsus

Acetadote kontsentratsioon (mg / ml)Osmolaarsus ½ Normaalse soolalahusegaOsmolaarsus D5W-isOsmolaarsus steriilse süstevees
7 mg / ml245 mOsmol / L343 mOsmol / L91 mOsmol / L *
24 mg / m / l466 mOsmol / L564 mOsmol / L312 mOsmol / L
* Osmolaarsust tuleb kohandada füsioloogiliselt ohutul tasemel (üldiselt mitte alla 150mOsmol / L lastel).

Ühekordse annuse viaal, säilitusainevaba, kasutuselt kõrvaldatud osa. Kui viaal oli varem avatud, ärge seda intravenoosseks manustamiseks.

Stabiilsusuuringud näitavad, et lahjendatud lahus on kontrollitava toatemperatuuri juures 24 tundi stabiilne.

Märkus: Acetadote'i värvus võib pärast korgiga pealekandmist põhiliselt värvitu kuni kerge roosa või lilla värvini. Värvimuutus ei mõjuta toote kvaliteeti.

Neerupuudulikkus

Andmed puuduvad, et teha kindlaks, kas mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsientidel on vajalik annuse korrigeerimine.

Maksakahjustus

Kuigi maksatsirroosiga patsientidel oli atsetüültsüsteiini plasmakontsentratsioonid kolmekordselt tõusnud, ei ole andmeid selle kohta, kas nendele patsientidele on vajalik annuse korrigeerimine. Avaldatud meditsiiniline kirjandus ei näita, et atsetüültsüsteiini annust maksakahjustusega patsientidel tuleb vähendada.

KUIDAS TOETUD

Annustamisvormid ja tugevused

Iga üksikannuse viaal sisaldab 6 g / 30 ml (200 mg / ml) Acetadote (atsetüültsüsteiini) süstimist. Acetadote on steriilne ja seda võib kasutada intravenoosseks manustamiseks.

Ladustamine ja käitlemine

Acetadote (atsetüültsüsteiini) süstimine on saadaval 20-protsendilises lahuses (200 mg / ml) 30 ml üheannuselistes klaasviaalides. Üksannuse viaal sisaldab 6 g / 30 ml (200 mg / ml) Acetadote'i süstimist. Acetadote on steriilne ja seda võib kasutada intravenoosseks manustamiseks. See on saadaval järgmiselt:

30 ml viaalid, karp 4 ( NDC 66220-207-30)

Ärge kasutage eelnevalt avatud viaale intravenoosseks manustamiseks.

Märkus: Acetadote'i värvus võib pärast korgiga pealekandmist põhiliselt värvitu kuni kerge roosa või lilla värvini. Värvimuutus ei mõjuta toote kvaliteeti.

Acetadote'i viaalis olev kork on valmistatud sünteetilise baaspolümeeriga ja ei sisalda loodusliku kautšuki lateksi, kuiva naturaalse kautšuki või loodusliku kautšuki segu.

Ladustamine

Hoida avamata viaalid reguleeritud toatemperatuuril, 20 ° C kuni 25 ° C (68 ° C kuni 77 ° F) (vt. USP kontrollitud ruumitemperatuur).

* Täieliku väljakirjutamise informatsioonist välja jäetud lõigud ja alamrühmad ei ole loetletud.

KÕRVALMÕJUD

Kliiniliste uuringute kogemus

Kuna kliinilised uuringud viiakse läbi väga erinevates tingimustes, ei saa ravimi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kiirust otseselt võrrelda teise ravimi kliinilistes uuringutes ning need ei pruugi peegeldada praktikas täheldatud määrasid.

Kirjanduses olid intravenoosseks atsetüültsüsteiini manustamiseks kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed lööve, urtikaaria ja sügelus. Kõrvaltoimete esinemissagedus on vahemikus 0, 2% kuni 20, 8% ning need esinevad kõige sagedamini atsetüültsüsteiini esialgse koormuse doosi korral.

Doosi / infusioonikiiruse uuringu laadimine

Randomiseeritud uuringus atsetaminofeeni mürgitusravi saavate patsientidega esinenud esimese kahe tunni jooksul pärast atsetüültsüsteiini manustamist esinenud ravimitega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud tabelis 5 eelistatud termini järgi. Selles uuringus randomiseeriti patsiendid 15-minutilise või 60-minutiliste doseerimisrežiimide hulka.

Esimese 2 tunni jooksul pärast intravenoosset atsetüültsüsteiini manustamist tekkis selles randomiseeritud, avatud, mitmekeskuselises kliinilises uuringus 17% -l anafülaktilisest reaktsioonist (18% 15-minutist ravigrupist, 14% 60-minutilises ravigrupis) mis tehti Austraalias, et võrrelda anafülaktoidsete reaktsioonide määra kahe intravenoosse atsetüültsüsteiini manustamise infusiooni infusiooni määra vahel (vt HOIATUSED ja kliinilised uuringud - annuse / infusioonikiiruse uuringu uuring (punkt 14)).

Tabel 5: Narkootikumidega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus esimese 2 tunni jooksul pärast uuringuravimi manustamist eelistatud terminiga: Annuse / infusioonikiiruse uuringu laadimine

Ravigrupp 15-min 60 min
Patsientide arv n = 109 n = 71
Südame häired 5 (5%) 2 (3%)
Raskusaste:UnknKergeMõõdukasRaskeUnknKergeMõõdukasRaske
Tahhükardia NOS4 (4%)1 (1%)2 (3%)
Seedetrakti häired16 (15%)7 (10%)
Raskusaste:UnknKergeMõõdukasRaskeUnknKergeMõõdukasRaske
Iiveldus Oksendamine1 (1%)6 (6%)1 (1%)1 (1%)
NOS2 (2%)11 (10%)2 (3%)4 (6%)
Immuunsüsteemi häired20 (18%)10 (14%)
Raskusaste:UnknKergeMõõdukasRaskeUnknKergeMõõdukasRaske
Anafülaktiline reaktsioon2 (2%)6 (6%)11 (10%)1 (1%)4 (6%)5 (7%)1 (1%)
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired2 (2%)2 (3%)
Raskusaste:UnknKergeMõõdukasRaskeUnknKergeMõõdukasRaske
Farüngiit1 (1%)
Rinorröa1 (1%)
Rhonchi1 (1%)
Kurgu tihedus1 (1%)
Naha ja nahaaluskoe kahjustused6 (6%)5 (7%)
Raskusaste:UnknKergeMõõdukasRaskeUnknKergeMõõdukasRaske
Pruritus1 (1%)2 (3%)
Lööve NOS3 (3%)2 (2%)3 (4%)
Vaskulaarsed häired2 (2%)3 (4%)
Raskusaste:UnknKergeMõõdukasRaskeUnknKergeMõõdukasRaske
Loputamine1 (1%)1 (1%)2 (3%)1 (1%)
Unkn = Teadmata

Turundusuuringu järel turundus

Kanadas tehti suurt mitmekeskuselist uuringut, kus andmeid kogutakse patsientidelt, keda raviti intravenoosse atsetüültsüsteiini abil atsetaminofeeni üleannustamisel ajavahemikul 1980-2005. Uuringus hinnati 4709 täiskasvanu juhtumit ja 1905 pediaatrilist juhtu. Anafülaktoidsete reaktsioonide esinemissagedus täiskasvanutel (üldine esinemissagedus 7, 9%) ja lastel (üldine esinemissagedus 9, 5%) patsientidel on esitatud tabelites 6 ja 7.

Tabel 6: teatatud reaktsioonide jaotumine täiskasvanud patsientidel, kes said intravenoosset atsetüültsüsteiini

Esinemissagedus (%)
Reaktsioon% patsientidest (n = 4709)
Urtikaaria / näo puhastamine6, 1%
Pruritus4, 3%
Hingamisteede sümptomid *1, 9%
Turse1, 6%
Hüpotensioon0, 1%
Anafülaksia0, 1%

Tabel 7. Teatatud reaktsioonide jaotumine intravenoosset atsetüültsüsteiini saavatele lastele

Esinemissagedus (%)
Reaktsioon% patsientidest (n = 1905)
Urtikaaria / näo puhastamine7, 6%
Pruritus4, 1%
Hingamisteede sümptomid *2, 2%
Turse1, 2%
Anafülaksia0, 2%
Hüpotensioon0, 1%
* Respiratoorseid sümptomeid defineeritakse kui järgmiste nähtude esinemist: köha, vilistav hingamine, striidor, õhupuudus, rindkere hingeldus, hingamispuudulikkus või bronhospasm.

RAVIVAHETID

Ravimi-ravimi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

HOIATUSED

Kuulub osana KAHJUSTUSTE jaotisest.

HOIITUSED

Anafülaktilised reaktsioonid

Patsientidel, kellele manustati atsetüültsüsteiinist intramuskulaarselt, on teatatud tõsistest anafülaktoidsetest reaktsioonidest, sealhulgas surmast astmahaigetel.

Atsetüültsüsteiini intravenoosselt saavatel patsientidel võib tekkida naha äge nahalööve ja erüteem. Need reaktsioonid ilmnevad tavaliselt 30 ... 60 minutit pärast infusiooni alustamist ja tihti lahustuvad spontaanselt, hoolimata atsetüültsüsteiini jätkuvast infusioonist. Patsientidel, kes said intravenoosset atsetüültsüsteiini atsetaminofeeni üleannustamise kohta, täheldati anafülaktilisi reaktsioone (määratletud kui äge ülitundlikkusreaktsiooni esinemine atsetüültsüsteiini manustamisel, sh lööve, hüpotensioon, vilistav hingamine ja / või õhupuudus) patsientidel, kes said infusiooni vt VÕIMALIKUD REAKTIIVSED ). Kui reaktsioon atsetüültsüsteiini tekitab rohkem kui lihtsalt naha punetus ja erüteem, tuleb seda ravida anafülaktoidse reaktsioonina. See tähendab tavaliselt antihistamiinikumide manustamist ja tõsiste juhtudel võib nõuda epinefriini manustamist. Lisaks võib atsetüültsüsteiini infusioon katkestada, kuni anafülaktoidsete sümptomite ravi on alanud ja seejärel hoolikalt uuesti käia. Kui anafülaktoidne reaktsioon naaseb ravi taaskäivitamise või raskuse suurenemise korral, tuleb intravenoosne atsetüültsüsteiini manustamine katkestada ja kaaluda alternatiivset patsiendi juhtimist.

Astmahaigete jälgimine

Acetadotet tuleb kasutada ettevaatusega astma või anamneesiga bronhospasmiga patsientidel.

Helitugevuse korrigeerimine: patsiendid on väiksemad kui 40 kg ja vajavad vedeliku piirangut

Manustatav kogumaht tuleks kohandada väiksemate kui 40 kg kehakaaluga patsientidele ja vedelikupiirangut vajavatele patsientidele. Vedeliku ülekoormuse vältimiseks tuleb vajadusel lahjendi kogust vähendada (vt. DOSEERIMINE JA MANUSTAMINE ). Kui maht ei ole reguleeritud, võib tekkida vedeliku ülekoormus, mis võib põhjustada hüponatreemiat, krampe ja surma.

Spetsiifiliste ravinäitude kohta, mis on seotud atsetaminofeeni üleannustamise kliinilise juhtimisega, võtke ühendust oma piirkondliku mürgistuskeskusega 1-800-222-1222 või alternatiivina spetsiaalse meditsiinitöötajaga, kes tegeleb atsetaminofeeni üleannustamisega 1-800-525-6115.

Mittekliiniline toksikoloogia

Kartsinogenees, mutageensus, viljakuse langus

Atsetüültsüsteiini kantserogeensuse hindamiseks pole loomadel läbi viidud pikaajalisi uuringuid.

Atsetüültsüsteiin ei olnud Amesi test ega in vivo hiire mikrotuumade test genotoksiline. Siiski oli positiivne in vitro hiire lümfoomi rakk (L5178Y / TK +/-) edasi-tagasi mutatsiooni test.

Isased rottide ravimine atsetüültsüsteiini suukaudse annusega 250 mg / kg / päevas 15 nädala jooksul (0, 1 korda suurem kui soovitatud kogu inimese intravenoosne annus 300 mg / kg kehapinna võrdluse põhjal) ei mõjutanud viljakust ega üldist reproduktiivset toimet.

Kasuta spetsiifilistes populatsioonides

Rasedus

Rasedus B-kategooria

Rasedatel naistel Acetadote'i kohta puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud uuringud. Siiski ei teatanud rasedatele rasedatele üksikannetest, mis eksponeerusid atsetüültsüsteiini erinevatel trimestritel, ebasoodsate emade, loote või vastsündinu tulemusi.

On avaldatud aruandeid nelja rasedaga naiste kohta, kellel esineb atsetaminofeeni toksilisus, kellele manustati manustamise ajal suukaudset või intravenoosset atsetüültsüsteiini. Atsetüültsüsteiin ületas platsenta ja mõõdeti pärast kolme elujõulise vastsündinud seerumi ja nabaväädi vereringet ning neljanda lapse südame vereringes lahkutil (22 naist rasedusaeg, kes suri 3 tundi pärast sündi). Kolmes elujõulises imikus olevad kõrvaltoimed ei arenenud. Kõik emad taastusid ja ühelgi imikel ei olnud tõendeid atsetaminofeeni mürgituse kohta.

Reproduktsiooniuuringud teostati rottidel suukaudsetel annustel kuni 2000 mg / kg / päevas (1, 1 kordne soovitatud kogu inimese intravenoosne annus 300 mg / kg kehapinna võrdluse põhjal) ja küülikutel suukaudsetel annustel kuni 1000 mg / kg / päev (1, 1-kordne intravenoosse annuse soovitatav koguannus 300 mg / kg, mis põhineb keha pindala võrdlusel). Atsetüültsüsteiini tõttu ei täheldatud mingit toimet fertiilsusele ega kahjustusele lootele.

Hooldavad emad

Ei ole teada, kas Acetadote on inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima, tuleb ettevaatusega rakendada, kui atsetüültsüsteiini manustatakse imetavale naisele. Atsetüültsüsteiini farmakokineetika põhjal peaks see olema peaaegu täielikult tühi 30 tundi pärast manustamist. Rinnaga toitvad naised võivad kaaluda põetamise jätkamist 30 tundi pärast manustamist.

Pediaatriline kasutamine

Intravenoosse infusioonina atsetüültsüsteiini intravenoosse infusiooniga 24 tunni jooksul ei olnud täheldatud kümnele enneaegsele vastsündinule rasedusaegse 25 kuni 31 nädala jooksul kaaluvahemikus 4, 2 mg / kg / h ja kaaluperioodi jooksul 500-1380 grammi ühes uuringus või 6 vastsündinuid, rasedusaeg on alates 26-30 nädalat ja kaal on 520 kuni 1335 grammi, millele on lisatud atsetüültsüsteiini 0, 1 kuni 1, 3 mg / kg / h 6 päeva jooksul. Atsetüültsüsteiini eliminatsioon nendel imikutel oli aeglasem kui täiskasvanutel; eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 11 tundi. Pediaatrilistel patsientidel ei ole piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid.

Geriatriline kasutamine

Kliinilised uuringud ei anna piisavat hulka geriaatrilisi aineid, et teha kindlaks, kas eakad reageerivad erinevalt.

ÜLEVAADE

Hiirtel atsetüültsüsteiini intravenoosne annus 1000 mg / kg, 2445 mg / kg rottidel, 1500 mg / kg merisigadel, 1200 mg / kg küülikute puhul ja 500 mg / kg koertel olid surmavad. Ägeda mürgisuse sümptomiteks olid ataksia, hüpoaktiivsus, hingamisraskused, tsüanoos, pingutusrefleksi kaotus ja krambid.

VASTUNÄIDUSTUSED

Acetadote on vastunäidustatud patsientidele, kellel on atsetüültsüsteiini anafülaktoidsed reaktsioonid.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Tegevusmehhanism

Atsetaminofeen Üleannustamine

Atsetaminofeen imendub ülemisest seedetraktist, maksimaalne plasmakontsentratsioon on 30 ... 60 minutit pärast terapeutilist annust ja tavaliselt 4 tunni jooksul pärast üleannustamist. Maksa metaboliseeritakse ulatuslikult, moodustades peamiselt sulfaadi ja glükuroniidi konjugaadid, mis erituvad uriiniga. Imendunud annuse väike osa metaboliseerub maksas tsütokroom P-450 segatud funktsionaalse oksüdaasi ensüümsüsteemi isosüme CYP2E1 kaudu, moodustamaks reaktiivse, potentsiaalselt toksilise vaheühendi metaboliidi. Mürgine metaboliit eelistatavalt konjugeerib maksa glutatiooniga, moodustades mittetoksilisi tsüsteiini ja merkapturoonhappe derivaate, mis seejärel erituvad neerude kaudu. Arvatakse, et atsetaminofeeni soovitatavaid terapeutilisi annuseid ei satuks glükuroniidi ja sulfaadi konjugatsiooniteede küllastamiseks ja seega ei tohiks eeldada, et see põhjustaks piisava reaktiivse metaboliidi moodustumist glutatiooni säilitamiseks. Kuid pärast suurte üleannustamise allanemist on küllastunud glükuroniidi ja sulfaadi konjugatsioonirajad, mille tulemuseks on suurema osa ravimist, mida metaboliseeritakse tsütokroom P-450 raja kaudu, mistõttu suureneb atsetaminofeeni sisaldus, mis metaboliseeritakse reaktiivse vaheühendi jaoks. Reaktiivse metaboliidi suurenenud moodustumine võib halvendada glutatiooni maksa säilitamist koos metaboliidi järgneva sidumisega hepatotsüütide valgumolekulideni, mis põhjustab rakulise nekroosi.

Atsetüültsüsteiini intravenoosne ravi

On näidatud, et atsetüültsüsteiin vähendab maksakahjustuse ulatust pärast atsetaminofeeni üleannustamist. See on kõige efektiivsem, kui seda manustatakse varakult, seda kasu saavutab peamiselt patsientidel, kes saavad ravi 8 ... 10 tunni jooksul pärast üleannustamist. Atsetüültsüsteiin tõenäoliselt kaitseb maksa, säilitades või taastades glutatiooni tasemeid või toimides alternatiivse substraadina reaktiivse metaboliidi konjugatsiooniks ja seega detoksikatsiooniks.

Farmakokineetika

Levitamine

Leiti, et tasakaalukontsentratsiooni jaotusvõime (Vdss) ja atsetüültsüsteiini seonduv valk on vastavalt 0, 47 liitrit / kg ja 83%.

Ainevahetus

Atsetüültsüsteiin võib moodustada in vivo tsüsteiini, disulfiide ja konjugaate (N, N'-diatsetüültsüsteiini, N-atsetüültsüsteiini tsüsteiini, N-atsetüültsüsteiini-glutatiooni, N-atsetüültsüsteiini valku jne). Avalikest andmetest lähtudes teatati, et pärast suukaudset 35S-atsetüültsüsteiini annust eritus umbes 22% kogu radioaktiivsusest uriiniga 24 tunni pärast. Metaboliite ei leitud.

Elimineerimine

Pärast atsetüültsüsteiini intravenoosse annuse manustamist vähenes kogu atsetüültsüsteiini plasmakontsentratsioon polüaktsionaalsel lagunemisel keskmise lõpliku poolväärtusajaga (T½) 5, 6 tunni jooksul. Atsetüültsüsteiini keskmine kliirens (CL) oli 0, 11 l / h / kg ja renaalne CL moodustas ligikaudu 30% kogu CL-st.

Eripopulatsioonid

Sugu : Piisavat teavet ei ole võimalik hinnata, kas meestel ja naistel esineb erinevusi farmakokineetikas (PK).

Lapsed : atsetüültsüsteiini keskmine eliminatsioon T½ on vastsündinutel (11 tundi) pikem kui täiskasvanutel (5, 6 tundi). Farmakokineetiline teave pole saadaval teistes vanusegruppides.

Rasedatel naistel : nelja rasedaga naistel, kellel on atsetaminofeeni toksilisus, manustati manustamise ajal suukaudset või intravenoosset atsetüültsüsteiini. Atsetüültsüsteiini tuvastati 3 elujõulise imiku nabaväädi veres ja neljanda lapse südameveres, kes valiti välja autopsiaga (vt. Rasedus ).

Maksakahjustus : raske maksakahjustusega isikutel, st alkoholist põhjustatud tsirroos (Child-Pugh skoor 7-13) või primaarne ja / või sekundaarne biliaarne tsirroos (Child-Pugh skoor 5-7) tähendab T½ suurenes 80%, samal ajal kui keskmine CL vähenes kontrollgrupiga võrreldes 30% võrra.

Neerupuudulikkus : neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetiline teave kättesaadav.

Geriatrilised patsiendid : piisav teave atsetüültsüsteiini PK kohta geriaegsetel patsientidel ei ole kättesaadav.

Kliinilised uuringud

Doosi / infusioonikiiruse uuringu laadimine

Austraalias viidi läbi randomiseeritud, avatud, avatud, multi-keskus kliiniline uuring, et võrrelda anafülaktoidsete reaktsioonide määra intravenoosse atsetüültsüsteiini manustamisannuse kahe infusioonikiiruse vahel. Seitse üheksa isikut randomiseeriti 15-minutilise infusioonikiirusega ja seitsekümmend üks isik randomiseeriti 60-minutilise infusioonikiirusega. Lastiannus oli 150 mg / kg, millele järgnes säilitusannus 50 mg / kg 4 tunni jooksul ja seejärel 100 mg / kg 16 tunni jooksul. 180st patsiendist oli 27% meessoost ja 73% naissoost. Ajavahemik oli vahemikus 15 kuni 83 aastat, keskmine vanus 29, 9 aastat (+13, 0).

58-st subjektilt (15-minutilise ravigrupi 33-st ja 60-minutilise ravigrupi puhul 25) alarühma töödeldi 8 tunni jooksul pärast atsetaminofeeni manustamist. Selles alarühmas ei leitud hepatotoksilisust; 95% usaldusväärsuse korral võib tõeline hepatotoksilisuse määr 15-minutilise ravigrupi puhul olla vahemikus 0% kuni 9% ja 60-minutilise ravigrupi puhul 0% kuni 12%.

Vaatlusuuring

Avatud, vaatlusandmebaas sisaldas teavet 1749 patsiendi kohta, kes otsisid ravi atsetaminofeeni üleannustamise kohta 16-aastase perioodi jooksul. 1749 patsiendist oli 65% naissoost, 34% olid mehed ja vähem kui 1% olid transseksud. Sagedused olid vahemikus 2 kuud kuni 96 aastat, kusjuures vanus vanuses 16-40 aastat oli 71, 4% patsientidest. Kokku said atsetüültsüsteiiniravi 399 patsienti. Post-hoc analüüs näitas 56 patsienti, kellel oli (1) kõrge või tõenäoline hepatotoksilisuse oht (APAP suurem kui 150 mg / l nelja tunni jooksul vastavalt Austraalia nomogrammile) ja (2) maksafunktsiooni test. 53 patsiendist, keda raviti intravenoosse atsetüültsüsteiini (300 mg / kg intravenoosne atsetüültsüsteiini manustamine 20-21 tunni jooksul) 8 tunni jooksul, tekkis kaks (4%) hepatotoksilisust (AST või ALAT suurem kui 1000 U / l). Kakskümmend üks 48 (44%) patsientidest, keda raviti atsetüültsüsteiiniga 15 tunni pärast, tekkis hepatotoksilisus. Hepatotoksilisuse tulemuste tegelik arv võib olla suurem kui siin kirjeldatud. Patsientide puhul, kellel esines korduvat atsetaminofeeni üleannustamist, uuriti ainult esimest intravenoosse atsetüültsüsteiini üleannustamist. Võimalikud kõrvaltoimed on tekkinud hepatotoksilisuse tagajärjel.

Hindatavaid andmeid saadi 148-st pediaatrilisest patsiendist (alla 16-aastasest), kellele manustati mürgistust pärast atsetaminofeeni allaneelamist, kellest 23 raviti intravenoosselt atsetüültsüsteiini. 23 patsiendist, kes said intravenoosset atsetüültsüsteiini, oli 3 patsienti (13%) kõrvaltoimeid (anafülaktiline reaktsioon, lööve ja õhetus, mööduv erüteem). Pediaatriliste patsientide surma ei tehtud. Ükski intravenoosset atsetüültsüsteiini saavatest lastel ei tekkinud hepatotoksilisust, samas kui kahel patsiendil, kes ei saanud intravenoosset atsetüültsüsteiini, tekkis hepatotoksilisus. Pediaatriliste patsientide arv on liiga väike, et anda statistiliselt oluline efektiivsuse leid; kuid tulemused näivad olevat kooskõlas täiskasvanutele täheldatud tulemustega.

Turustamisjärgne turundusuuring (vt Kliiniliste uuringute kogemus )

Patsientide informatsioon

Tundlikkus atsetüültsüsteiini suhtes: Patsientidele tuleb soovitada arstile teatada kõikidest atsetüültsüsteiini tundlikkusest (vt vastunäidustused ).

Astma

Patsiente tuleb soovitada arstile teatada mis tahes anamneesiga astmast (vt HOIITUSED JA HOIITUSED ).

Kõigi küsimuste kohta, mis on seotud toote kasutamisega seotud kõrvaltoimete või meie toodete uurimisega, võtke meiega ühendust aadressil 1-877-484-2700.

Spetsiifiliste ravinäitude kohta, mis on seotud atsetaminofeeni üleannustamise kliinilise juhtimisega, võtke ühendust oma piirkondliku mürgistuskeskusega 1-800-222-1222 või alternatiivina spetsiaalse meditsiinitöötajaga, kes tegeleb atsetaminofeeni üleannustamisega 1-800-525-6115.

Populaarsed Kategooriad